Papel del HLA-DQ2/DQ8 en enfermedad celíaca

La base genética de la enfermedad celíaca

La enfermedad celíaca es una enteropatía inmunomediada que aparece en personas genéticamente predispuestas cuando ingieren gluten. Afecta aproximadamente al 1 % de la población europea, y su agregación familiar es marcada: en los familiares de primer grado de un celíaco la prevalencia es claramente mayor que en la población general, del orden del 10 %.

El factor genético principal está en el sistema HLA de clase II. Las moléculas implicadas son dos heterodímeros DQ:

• HLA-DQ2 (sobre todo DQ2.5, codificado por los alelos DQA1*05 y DQB1*02): lo porta la gran mayoría de los celíacos, en torno al 90 %.
• HLA-DQ8 (DQA1*03 y DQB1*03:02): lo porta buena parte de los que no tienen DQ2.

Entre ambos están presentes en prácticamente todos los pacientes; los pocos que no los tienen completos suelen portar al menos una de las dos cadenas de DQ2. El HLA explica, sin embargo, solo una parte del riesgo hereditario: hay decenas de genes no HLA que contribuyen, y por eso tener DQ2 o DQ8 no basta para enfermar.

Por qué importa el HLA-DQ2/DQ8: fisiopatología

Los péptidos de la gliadina son muy ricos en prolina y glutamina, lo que los hace resistentes a la digestión y les permite llegar intactos a la lámina propia. Allí, la transglutaminasa tisular los desamida: convierte residuos de glutamina en glutamato y les da carga negativa. Las moléculas DQ2 y DQ8 tienen en su hendidura bolsillos que fijan con especial afinidad esos residuos cargados, de modo que presentan los péptidos desamidados a los linfocitos T CD4+ con gran eficacia. La respuesta Th1, con producción de interferón γ, junto con la activación de los linfocitos intraepiteliales, provoca la atrofia vellositaria y la hiperplasia de criptas. Los complejos entre la transglutaminasa y la gliadina explican, además, la aparición de anticuerpos antitransglutaminasa.

Qué significa un resultado positivo y uno negativo

La prueba genética tiene una sensibilidad muy alta pero una especificidad muy baja. Alrededor de un tercio de la población general porta DQ2 o DQ8, y solo una pequeña fracción de esos portadores desarrollará la enfermedad. De ahí sus dos propiedades:

• Un resultado negativo tiene un valor predictivo negativo excelente: hace la enfermedad celíaca muy improbable, hasta el punto de que permite prescindir de estudios posteriores.
• Un resultado positivo solo indica predisposición. No diagnostica la enfermedad, no indica que vaya a aparecer y no justifica retirar el gluten.

En términos clásicos, el HLA-DQ2/DQ8 es una condición necesaria, pero no suficiente.

Cómo se diagnostica la enfermedad celíaca

La serología y la biopsia solo son valorables si el paciente está tomando gluten. La primera prueba es la serología: anticuerpos IgA antitransglutaminasa tisular junto con la IgA total, porque el déficit de IgA, más frecuente en celíacos, da falsos negativos; si hay déficit se recurre a pruebas basadas en IgG. En el adulto con serología positiva, el diagnóstico se confirma por norma general con biopsias de duodeno obtenidas por endoscopia, que muestran linfocitosis intraepitelial, hiperplasia de criptas y atrofia vellositaria, clasificadas según Marsh-Oberhuber.

En niños, las guías pediátricas europeas permiten evitar la biopsia cuando la antitransglutaminasa IgA supera diez veces el límite superior de la normalidad y los anticuerpos antiendomisio son positivos en una segunda muestra. En versiones anteriores ese camino exigía además el estudio HLA; las recomendaciones actuales ya no lo piden.

Cuándo es útil el estudio genético

Situación	Qué aporta el HLA
Familiares de primer grado y otros grupos de riesgo (diabetes tipo 1, síndrome de Down, de Turner o de Williams, déficit de IgA)	Si es negativo, evita el seguimiento serológico periódico
Paciente que ya sigue una dieta sin gluten sin diagnóstico previo	Si es negativo, descarta la enfermedad sin necesidad de reintroducir el gluten
Serología e histología discordantes, o lesiones leves inespecíficas	Un negativo orienta hacia otra causa de la enteropatía
Atrofia vellositaria con serología negativa	Un negativo obliga a buscar otras causas de atrofia
Cribado de la población general	No es útil, por su baja especificidad
Paciente con serología positiva	No aporta de rutina: el diagnóstico se confirma con biopsia

En un familiar de primer grado que come gluten con normalidad, lo razonable es empezar por la serología. El HLA sirve para decidir si merece la pena seguir vigilándolo: si no porta DQ2 ni DQ8, puede quedar fuera del seguimiento; si lo porta, seguirá precisando serologías ante síntomas o de forma periódica.

La respuesta a la pregunta 151 del MIR 2026

El paciente es hijo de una mujer celíaca y quiere saber qué le dice el estudio genético. Como prácticamente todos los celíacos portan HLA-DQ2 o DQ8, un resultado negativo para ambos hace muy improbable la enfermedad: esa es la utilidad real de la prueba y la respuesta correcta es la opción 2. Su escasa especificidad impide, en cambio, usarla para confirmar el diagnóstico o para cribar a la población general.