Poliposis adenomatosa familiar y gen APC

Qué es la poliposis adenomatosa familiar

La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es un síndrome hereditario de predisposición al cáncer colorrectal causado por mutaciones germinales del gen APC, localizado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q21-q22). Se hereda de forma autosómica dominante y su penetrancia para la poliposis es casi completa. Alrededor de una cuarta parte de los casos no tiene antecedentes familiares porque la mutación aparece de novo, de modo que la ausencia de historia familiar no la descarta.

En la forma clásica aparecen cientos o miles de adenomas colorrectales, por definición más de cien, que empiezan a desarrollarse en la adolescencia. Sin colectomía, la progresión a cáncer colorrectal es prácticamente inevitable y suele ocurrir antes de los 40-50 años. La forma atenuada cursa con menos de cien adenomas, de predominio en el colon proximal, y con un cáncer más tardío; se asocia sobre todo a mutaciones situadas en los extremos del gen.

El gen APC y la vía de la betacatenina

APC es un gen supresor de tumores. Su proteína forma parte del complejo que degrada la betacatenina citoplasmática y mantiene así apagada la vía de señalización Wnt. Cuando APC se inactiva, la betacatenina se acumula, entra en el núcleo y activa genes de proliferación celular. Se cumple el modelo de los dos impactos de Knudson: el paciente hereda un alelo mutado en todas sus células y basta la pérdida somática del segundo alelo en un colonocito para que se forme un adenoma.

La inactivación de APC es también el primer paso de la secuencia adenoma-carcinoma en la mayoría de los cánceres colorrectales esporádicos, a la que se suman después mutaciones de KRAS y TP53. La PAF es, por tanto, la expresión hereditaria de la vía de inestabilidad cromosómica.

Manifestaciones extracolónicas: el síndrome de Gardner

El defecto de APC está en todas las células, y por eso la PAF es una enfermedad sistémica. Se llama síndrome de Gardner a la PAF con manifestaciones extracolónicas llamativas; hoy se considera una variante fenotípica de la misma enfermedad y no una entidad distinta.

• Lesiones óseas y dentarias: osteomas, sobre todo mandibulares y craneales, y dientes supernumerarios o incluidos.
• Lesiones cutáneas: quistes epidermoides y fibromas.
• Hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina (CHRPE): manchas pigmentadas, a menudo múltiples y bilaterales, que se ven en el fondo de ojo y no afectan a la visión. Son un marcador fenotípico útil de portador.
• Tumores desmoides: fibromatosis agresiva, con frecuencia intraabdominal o en la pared, que puede aparecer tras la cirugía. No metastatiza, pero por crecimiento local es una de las principales causas de muerte en los pacientes ya colectomizados.
• Tracto digestivo superior: adenomas duodenales y periampulares, cuyo carcinoma es la otra gran causa de muerte tras la colectomía, y pólipos de glándulas fúndicas gástricas.
• Otros tumores: carcinoma papilar de tiroides (variante cribiforme-morular), hepatoblastoma en la infancia y meduloblastoma. La poliposis con tumor del sistema nervioso central se denomina síndrome de Turcot.

Diagnóstico genético y cribado familiar

Ante una poliposis adenomatosa con este fenotipo se estudia en primer lugar la línea germinal del gen APC, hoy habitualmente dentro de un panel de genes de poliposis. Identificar la variante patogénica en el caso índice permite estudiar de forma dirigida a los familiares de primer grado: quien no la porta queda fuera de la vigilancia intensiva, y quien la porta inicia controles endoscópicos desde la infancia tardía o la adolescencia.

Si no se encuentra una mutación de APC, el siguiente paso es estudiar MUTYH, responsable de la poliposis asociada a MUTYH, de herencia autosómica recesiva.

Síndrome	Gen	Herencia	Tipo de pólipo	Rasgos extracolónicos característicos
PAF / Gardner	APC	Dominante	Adenomas, cientos o miles	Osteomas, CHRPE, quistes epidermoides, desmoides, adenomas duodenales
Poliposis asociada a MUTYH	MUTYH	Recesiva	Adenomas, habitualmente decenas o pocos cientos	Poco característicos
Peutz-Jeghers	STK11	Dominante	Hamartomas, sobre todo en intestino delgado	Pigmentación mucocutánea en labios y mucosa oral
Poliposis juvenil	SMAD4, BMPR1A	Dominante	Pólipos juveniles (hamartomatosos)	Telangiectasia hemorrágica hereditaria asociada a SMAD4
Cowden	PTEN	Dominante	Hamartomas	Triquilemomas, macrocefalia, cáncer de mama, tiroides y endometrio

Tratamiento y seguimiento

El tratamiento que cambia el pronóstico es la colectomía profiláctica, que suele hacerse al final de la adolescencia o en adultos jóvenes, o antes si hay adenomas de alto grado o una carga de pólipos que no se controla por endoscopia. Las dos técnicas son la proctocolectomía con reservorio ileal y anastomosis ileoanal, que elimina el recto, y la colectomía con anastomosis ileorrectal, reservada a pacientes con pocos pólipos rectales y que obliga a vigilar el recto de por vida.

Tras la cirugía persiste el riesgo de carcinoma periampular, que obliga a vigilar el duodeno con endoscopio de visión frontal y lateral. La gravedad de la poliposis duodenal se gradúa con la clasificación de Spigelman, que marca la frecuencia de las endoscopias y la indicación de cirugía. Los desmoides se manejan, según su comportamiento, con observación, tratamiento médico o cirugía.

La respuesta a la pregunta 209 del MIR 2025

El paciente de la pregunta reúne una poliposis intestinal en la juventud con osteomas mandibulares e hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina: es el fenotipo de la poliposis adenomatosa familiar en su variante de Gardner. La causa son las mutaciones germinales del gen supresor APC, y por eso el diagnóstico genético empieza por ese gen: la respuesta correcta es la opción 3.