Hipercolesterolemia secundaria a colestasis

La vía biliar, la salida del colesterol

El organismo no puede degradar el núcleo esteroideo del colesterol, y su eliminación depende casi por completo del hígado y la bilis. El hepatocito lo excreta de dos maneras, como colesterol libre, que se solubiliza en micelas junto a las sales biliares y la lecitina, y transformado en ácidos biliares por la 7-alfa-hidroxilasa, la enzima limitante de su catabolismo. El riñón no participa de forma relevante en esta eliminación.

De ahí se deduce el mecanismo de la dislipemia colestásica. Cuando el flujo de bilis se interrumpe, por una obstrucción mecánica o por una enfermedad de los conductos biliares intrahepáticos, el colesterol y los fosfolípidos que deberían salir con la bilis vuelven a la sangre.

La lipoproteína X

Los lípidos biliares que refluyen al plasma no se incorporan a las lipoproteínas normales, sino que forman una partícula anómala, la lipoproteína X (Lp-X). Es una vesícula compuesta sobre todo por colesterol libre (no esterificado) y fosfolípidos, con muy pocos triglicéridos y ésteres de colesterol, y que carece de apoB.

Tres consecuencias de esta composición explican la clínica y los errores de interpretación:

• Falsea el cLDL. Su densidad es similar a la de las LDL y los métodos habituales del laboratorio la cuantifican dentro de esa fracción. Un cLDL muy elevado en un paciente colestásico puede corresponder en gran parte a Lp-X y no a LDL verdaderas.
• No responde a las estatinas como la LDL. Al no tener apoB, no se aclara por el receptor de LDL, sino por el sistema mononuclear fagocítico. Bajar la síntesis hepática de colesterol apenas la modifica.
• Su aterogenicidad está en duda. La evidencia disponible no muestra que la hipercolesterolemia de las colestasis crónicas aumente el riesgo cardiovascular en la medida que correspondería a esas cifras de colesterol.

La Lp-X no es exclusiva de la colestasis: aparece también en el déficit familiar de lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) y con la nutrición parenteral rica en emulsiones lipídicas.

Colestasis crónicas y xantomas

Las hepatopatías colestásicas inmunomediadas, la colangitis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria, son las causas clásicas de hipercolesterolemia secundaria intensa, junto con la obstrucción biliar prolongada. En la colangitis biliar primaria la hipercolesterolemia es frecuente y puede alcanzar cifras extremas en las fases con colestasis más marcada.

Cuando la elevación es grande y mantenida aparecen xantomas, de forma característica planos (en los pliegues palmares y en la región periorbitaria, como xantelasmas) y tuberosos. Son distintos de los xantomas tendinosos del tendón de Aquiles y de los extensores de los dedos, que orientan a una hipercolesterolemia familiar. El prurito intenso, como el de la paciente de la pregunta, es otro marcador clínico de colestasis importante.

Causas secundarias de hipercolesterolemia

Ante cualquier hipercolesterolemia, y sobre todo ante una grave, el primer paso es descartar una causa secundaria, porque el tratamiento es el de la enfermedad de base y porque una causa secundaria no reconocida conduce a etiquetar como genético lo que no lo es.

Causa	Mecanismo	Qué la sugiere
Colestasis	Reflujo de lípidos biliares y formación de Lp-X	Prurito, ictericia, elevación de fosfatasa alcalina y GGT
Hipotiroidismo	Menor expresión del receptor de LDL	TSH elevada; mejora al normalizar la función tiroidea
Síndrome nefrótico	Aumento de la síntesis hepática de lipoproteínas	Proteinuria intensa, hipoalbuminemia, edemas
Fármacos	Variable según el fármaco	Toma de ciclosporina, corticoides, retinoides o algunos antirretrovirales
Anorexia nerviosa	No bien aclarado	Contexto clínico y bajo peso

Diferencia con la hipercolesterolemia familiar

La hipercolesterolemia familiar se debe sobre todo a mutaciones del receptor de LDL y, con menos frecuencia, de apoB o PCSK9. La forma homocigota es rara y se manifiesta desde la infancia: cLDL sin tratar muy alto (el consenso de la European Atherosclerosis Society sitúa la sospecha por encima de unos 400 mg/dL), xantomas cutáneos o tendinosos antes de los 10 años y enfermedad coronaria prematura. Aplicar ese umbral a un cLDL artefactado por Lp-X lleva a un diagnóstico equivocado.

Dos datos ayudan a distinguirlas. El primero es la apoB: en la hipercolesterolemia por Lp-X está normal o poco elevada en relación con el colesterol, mientras que en la familiar sube en proporción al cLDL, porque cada partícula de LDL lleva una apoB. El segundo es la evolución: si el colesterol baja al controlarse la colestasis, la causa era secundaria. El estudio genético se reserva para cuando las cifras persisten sin una causa que las explique.

Tratamiento de la hipercolesterolemia colestásica

El tratamiento es el de la colestasis: ácido ursodesoxicólico en la colangitis biliar primaria, resolución de la obstrucción cuando la hay. Las estatinas no son el tratamiento de la Lp-X, aunque pueden usarse con seguridad si el paciente las necesita por otro motivo. En casos excepcionales, con xantomas graves o síndrome de hiperviscosidad, se ha empleado la plasmaféresis.

La respuesta a la pregunta 196 del MIR 2022

La paciente tiene una hepatopatía autoinmune con colestasis importante, prurito intenso y xantomas, y un colesterol total de 800 mg/dL. La colestasis impide eliminar el colesterol por la bilis y genera Lp-X, que dispara el colesterol total y el cLDL medido. Es una hipercolesterolemia secundaria a colestasis, la opción 1.