Pregunta 51 · Examen MIR 2019

Qué es la hemocromatosis hereditaria tipo 1

La hemocromatosis hereditaria es una sobrecarga de hierro de origen genético en la que el intestino absorbe más hierro del que el organismo necesita y lo acumula, de forma progresiva, en el hígado, el páncreas, el corazón, las articulaciones, la piel y las glándulas endocrinas. La forma tipo 1, ligada al gen HFE, es con mucho la más frecuente en la población de origen europeo. Se hereda de forma autosómica recesiva: el genotipo típico es la homocigosis para la mutación C282Y.

Las otras formas (tipo 2 o juvenil, por mutaciones de la hemojuvelina o de la hepcidina; tipo 3, del receptor 2 de la transferrina; tipo 4, de la ferroportina) son raras y no se detectan con el estudio del gen HFE.

El gen HFE y sus mutaciones

El gen HFE se localiza en el brazo corto del cromosoma 6, junto a la región HLA del complejo mayor de histocompatibilidad. Codifica una proteína de estructura parecida a las moléculas HLA de clase I, que se asocia a la β2-microglobulina e interviene en la señal con la que el hepatocito ajusta la síntesis de hepcidina a la cantidad de hierro.

• C282Y: impide que la proteína llegue a la membrana celular. La homocigosis C282Y/C282Y explica la gran mayoría de los casos clínicos en el norte de Europa, donde aparece en torno a una de cada 200-300 personas.
• H63D: más frecuente que C282Y, pero con un efecto mucho menor. La heterocigosis compuesta C282Y/H63D puede producir una sobrecarga leve, casi siempre en presencia de otros factores (alcohol, esteatosis, obesidad). La homocigosis H63D raramente causa sobrecarga relevante.

El dato que condiciona todo el uso clínico del test es la penetrancia incompleta: muchos homocigotos C282Y tienen una saturación de transferrina alta, una parte no llega a acumular hierro y solo una minoría, sobre todo varones, desarrolla daño de órganos. Tener el genotipo no equivale a estar enfermo.

Fisiopatología: el déficit de hepcidina

La hepcidina, sintetizada en el hígado, es la hormona que regula el hierro corporal: se une a la ferroportina, el único exportador celular de hierro, y provoca su degradación. Así frena la salida de hierro desde el enterocito duodenal y desde los macrófagos. En la hemocromatosis HFE, el hígado produce poca hepcidina para la cantidad de hierro que hay; la ferroportina queda activa, la absorción intestinal aumenta y el hierro circulante satura la transferrina. El hierro no unido a transferrina entra en las células parenquimatosas y las daña por estrés oxidativo.

Clínica de la sobrecarga de hierro

La sobrecarga tarda décadas en manifestarse, antes en el varón; en la mujer, las menstruaciones y los embarazos la retrasan. Los síntomas iniciales son inespecíficos: astenia y artralgias, típicamente de la segunda y tercera metacarpofalángicas. En fases avanzadas aparecen hepatomegalia, fibrosis y cirrosis, con riesgo de hepatocarcinoma; diabetes; hiperpigmentación cutánea; miocardiopatía y arritmias; e hipogonadismo hipogonadotropo. Hoy la mayoría de los casos se diagnostica antes de esas complicaciones, por un perfil férrico alterado en una analítica.

Diagnóstico: primero la bioquímica, después la genética

Prueba	Papel
Saturación de transferrina	Parámetro más precoz para sospechar la enfermedad; elevada de forma persistente (por encima del 45 %)
Ferritina sérica	Estima los depósitos; poco específica, porque sube también con la inflamación, el alcohol o la esteatosis
Genotipo HFE	Confirma el diagnóstico cuando la bioquímica es sugestiva y estudia a los familiares
Resonancia magnética hepática	Cuantifica el hierro hepático sin biopsia
Biopsia hepática	Ya no es necesaria para el diagnóstico; se reserva para estadificar la fibrosis cuando hay datos de daño hepático

Fuera del estudio familiar, la sospecha se establece con el perfil férrico, y el estudio genético se pide cuando la saturación de transferrina está elevada. Un homocigoto C282Y con sobrecarga bioquímica tiene el diagnóstico hecho. Si la sobrecarga existe y el genotipo no es C282Y homocigoto, hay que buscar otras causas o las formas no HFE.

Cribado: a quién y con qué

No se recomienda el cribado genético poblacional: la mutación es frecuente, la penetrancia es incompleta y el test identificaría a muchas personas que nunca enfermarán. El cribado dirigido sí es útil en los familiares de primer grado adultos de un caso índice, y ahí se combinan el genotipo HFE y el perfil férrico: el genotipo dice quién tiene riesgo y la bioquímica, quién ya acumula hierro y necesita tratamiento.

Tratamiento: las flebotomías

Las flebotomías periódicas son el tratamiento de elección: cada extracción retira hierro unido a la hemoglobina. Se hacen con frecuencia en la fase de inducción hasta normalizar los depósitos y después se espacian en la fase de mantenimiento, con controles de ferritina. Los quelantes del hierro quedan para quien no tolera las extracciones. Iniciado antes de la cirrosis, el tratamiento consigue una esperanza de vida normal; con cirrosis establecida, el riesgo de hepatocarcinoma persiste y obliga a vigilancia.

La respuesta a la pregunta 51 del MIR 2019

La pregunta pide la afirmación falsa sobre el estudio genético del gen HFE. Las otras tres describen correctamente el gen y su uso en el estudio familiar. Lo falso es que el test genético sea la prueba de elección en el cribado: el cribado es bioquímico, con la saturación de transferrina y la ferritina, y la genética confirma. La respuesta es la opción 1.