Pregunta 87 · Examen MIR 2018

El adenocarcinoma ductal de páncreas

La gran mayoría de los cánceres de páncreas son adenocarcinomas ductales, originados en el epitelio de los conductos del páncreas exocrino. Se localizan con más frecuencia en la cabeza, lo que explica la ictericia indolora como forma de presentación típica, mientras que los de cuerpo y cola dan síntomas más tarde, con dolor epigástrico irradiado a la espalda y pérdida de peso. Se diagnostican en su mayoría en fase irresecable o metastásica, y la supervivencia global a cinco años sigue siendo baja.

Biología molecular: de la lesión precursora al carcinoma

El adenocarcinoma ductal suele desarrollarse a partir de lesiones precursoras microscópicas, las neoplasias intraepiteliales pancreáticas (PanIN), y con menos frecuencia de lesiones quísticas como la neoplasia mucinosa papilar intraductal. A lo largo de esa progresión se acumulan alteraciones genéticas en un orden bastante constante: la mutación de KRAS aparece ya en las lesiones de bajo grado; la inactivación de p16 se suma en las intermedias, y las de TP53 y SMAD4 son más tardías, propias de las lesiones de alto grado y del carcinoma invasivo.

Gen	Tipo	Cómo se altera	Frecuencia y significado
KRAS	Oncogén	Mutación puntual activadora	Más del 90 % de los casos; el oncogén más mutado y la alteración más precoz
CDKN2A (p16)	Gen supresor	Deleción homocigota, mutación con pérdida del otro alelo o metilación del promotor	Inactivado en la gran mayoría de los tumores; el gen supresor más afectado
TP53	Gen supresor	Mutación con pérdida del otro alelo	Más de la mitad de los casos
SMAD4 (DPC4)	Gen supresor	Deleción homocigota o mutación	Alrededor de la mitad; su pérdida se asocia a enfermedad diseminada

La proteína p16 frena el paso de la fase G1 a la S del ciclo celular: inhibe las cinasas dependientes de ciclina CDK4 y CDK6 y mantiene activa la proteína del retinoblastoma. Cuando se pierde, la célula prolifera sin ese control, sumado al estímulo constante de KRAS mutado.

Además de estas alteraciones somáticas, una parte de los pacientes tiene una predisposición hereditaria: mutaciones germinales en BRCA2, BRCA1, PALB2 o ATM, el síndrome del melanoma múltiple familiar con mutación germinal de CDKN2A, el síndrome de Lynch, el de Peutz-Jeghers y la pancreatitis hereditaria. Detectar una mutación de BRCA tiene hoy consecuencias terapéuticas, porque predice sensibilidad al platino y a los inhibidores de PARP.

Factores de riesgo

El tabaco es el factor de riesgo modificable más importante. Se suman la obesidad, la diabetes de larga evolución, la pancreatitis crónica —sobre todo la hereditaria—, la edad y los antecedentes familiares. La pancreatitis aguda no es un factor de riesgo, aunque un episodio sin causa aparente en una persona mayor puede ser la primera manifestación de un tumor que obstruye el conducto pancreático. Del mismo modo, una diabetes de inicio reciente en un adulto mayor, con pérdida de peso, puede ser consecuencia del cáncer y no su causa.

Diagnóstico y estadificación

La prueba de imagen de elección es la TC multidetector con contraste intravenoso y protocolo de páncreas, con adquisición en fase pancreática y en fase portal. Además de mostrar el tumor, valora su relación con los vasos que deciden la resecabilidad: la arteria mesentérica superior, el tronco celíaco, la arteria hepática común y el eje venoso mesentérico-portal. La ecoendoscopia completa el estudio de tumores pequeños y permite la punción para obtener tejido; la resonancia ayuda a caracterizar lesiones hepáticas dudosas.

El CA 19-9 no sirve para el cribado ni, por sí solo, para el diagnóstico: puede elevarse en la colestasis benigna y no lo producen las personas sin antígeno de Lewis. Su utilidad es pronóstica y de seguimiento.

Cuándo hace falta la confirmación histológica

Ante un tumor resecable por imagen y una sospecha clínica alta, se puede operar con intención curativa sin biopsia previa: una punción negativa no descarta el cáncer y no cambiaría la indicación. La histología es imprescindible, en cambio, antes de cualquier tratamiento sistémico: quimioterapia neoadyuvante en los tumores en el límite de la resecabilidad o localmente avanzados, y tratamiento de la enfermedad irresecable o metastásica.

La respuesta a la pregunta 87 del MIR 2018

De las cuatro afirmaciones, la única correcta es la que se refiere a la biología molecular del tumor: la inactivación de p16 (CDKN2A), con mucha frecuencia por deleción, está presente en la gran mayoría de los adenocarcinomas ductales y es, junto con la mutación de KRAS, la alteración genética más característica de este cáncer. Los textos clásicos de anatomía patológica sitúan la inactivación de p16 en torno al 95 % de los tumores, una frecuencia al menos comparable a la de KRAS, y en ese dato se apoya la clave: es la opción 4.