Pregunta 92 · Examen MIR 2017

Qué es una enfermedad por depósito lisosomal

El lisosoma es el orgánulo encargado de degradar macromoléculas complejas: esfingolípidos, glucosaminoglucanos, glucógeno, glucoproteínas. Lo hace con hidrolasas ácidas que funcionan a su pH bajo. Una enfermedad por depósito lisosomal aparece cuando falta una de esas enzimas, o una proteína necesaria para que llegue al lisosoma o actúe en él, y el sustrato sin degradar se acumula dentro del orgánulo. Las células se llenan de lisosomas distendidos y el depósito progresivo daña los tejidos donde más sustrato se recambia.

La definición es mecanística, no morfológica: lo que caracteriza al grupo no es que haya un depósito en los tejidos, sino que el material retenido es un sustrato lisosomal que la célula no puede degradar. Muchas enfermedades acumulan sustancias en los órganos sin que intervenga el lisosoma.

Rasgos comunes del grupo

• Herencia. Casi todas son autosómicas recesivas. Las excepciones ligadas al X más conocidas son la enfermedad de Fabry y la mucopolisacaridosis tipo II o síndrome de Hunter.
• Curso progresivo, con formas de inicio infantil más graves y formas tardías más leves según la actividad enzimática residual.
• Afectación multisistémica, que depende de dónde se recambia el sustrato: visceromegalias, alteraciones esqueléticas, neurodegeneración, miocardiopatía.
• Diagnóstico por la medida de la actividad enzimática en leucocitos, fibroblastos o gota de sangre seca, confirmado con el estudio genético.

Clasificación por el sustrato acumulado

Grupo	Enfermedad	Enzima deficiente
Esfingolipidosis	Enfermedad de Fabry	Alfa-galactosidasa A
Esfingolipidosis	Enfermedad de Gaucher	Glucocerebrosidasa (beta-glucosidasa ácida)
Esfingolipidosis	Niemann-Pick tipos A y B	Esfingomielinasa ácida
Esfingolipidosis	Tay-Sachs	Hexosaminidasa A
Esfingolipidosis	Krabbe	Galactocerebrosidasa
Esfingolipidosis	Leucodistrofia metacromática	Arilsulfatasa A
Mucopolisacaridosis	Hurler (tipo I)	Alfa-L-iduronidasa
Mucopolisacaridosis	Hunter (tipo II)	Iduronato-2-sulfatasa
Glucogenosis	Pompe (tipo II)	Alfa-glucosidasa ácida

La enfermedad de Fabry

Mecanismo

Se debe a mutaciones del gen GLA, en el cromosoma X, que reducen o anulan la actividad de la alfa-galactosidasa A. Sin ella, la globotriaosilceramida (Gb3) y su derivado desacilado, la liso-Gb3, se acumulan en los lisosomas del endotelio vascular, los podocitos y las células tubulares renales, los cardiomiocitos y las neuronas de los ganglios sensitivos. Los varones hemicigotos tienen las formas más graves; las mujeres heterocigotas no son simples portadoras: por la inactivación aleatoria de un cromosoma X, muchas desarrollan enfermedad, de expresión muy variable.

Clínica

La forma clásica empieza en la infancia o la adolescencia con dolor neuropático urente en manos y pies (acroparestesias), crisis de dolor desencadenadas por la fiebre, el calor o el ejercicio, hipohidrosis e intolerancia al calor, angioqueratomas en la región del bañador y opacidades corneales en remolino (córnea verticilada), que no alteran la visión. Con los años aparecen la afectación de órganos que marca el pronóstico: proteinuria y enfermedad renal crónica progresiva, hipertrofia ventricular izquierda con arritmias y trastornos de la conducción, e ictus a edades jóvenes. Existen formas de inicio tardío con afectación predominantemente cardiaca o renal, que pueden pasar por miocardiopatía hipertrófica o nefropatía de otra causa.

Diagnóstico

En el varón, una actividad de alfa-galactosidasa A muy baja establece el diagnóstico, que se confirma con el estudio del gen. En la mujer la actividad enzimática puede ser normal, por lo que el diagnóstico exige el estudio genético. La liso-Gb3 en plasma apoya el diagnóstico y sirve para el seguimiento. La biopsia renal o endomiocárdica muestra inclusiones lamelares características en el microscopio electrónico.

Tratamiento

Existe tratamiento enzimático sustitutivo intravenoso con formas recombinantes de alfa-galactosidasa A. En pacientes con mutaciones susceptibles se dispone de migalastat oral, una chaperona farmacológica que estabiliza la enzima mutada. A ello se suma el tratamiento de cada órgano: nefroprotección con bloqueo del sistema renina-angiotensina, control de arritmias, prevención del ictus y tratamiento del dolor neuropático.

Depósito lisosomal frente a otros errores del metabolismo

Los errores congénitos del metabolismo pueden dañar por mecanismos muy distintos. Los déficits de enzimas citosólicas o mitocondriales de vías de moléculas pequeñas, como la síntesis del hemo o el reciclaje de purinas, acumulan moléculas pequeñas y solubles, como los precursores del hemo en la porfiria o el ácido úrico en el déficit de HGPRT, que circulan por el organismo y resultan tóxicas, en algunos casos en forma de crisis agudas. Las sobrecargas por exceso de absorción, como la del hierro, depositan el metal en el parénquima sin que falte ninguna hidrolasa. En la enfermedad lisosomal, en cambio, la macromolécula queda atrapada en el orgánulo y el daño es lento, acumulativo y ligado a los tejidos que la recambian.

La respuesta a la pregunta 92 del MIR 2017

De las cuatro enfermedades propuestas, solo una cumple la definición: un déficit de hidrolasa lisosomal con acumulación del sustrato dentro de los lisosomas. Es la enfermedad de Fabry, esfingolipidosis ligada al X por déficit de alfa-galactosidasa A, la opción 4.