Pregunta 45 · Examen MIR 2016

Herencia autosómica recesiva: cómo se transmite

Una enfermedad autosómica recesiva se manifiesta solo cuando la persona tiene las dos copias del gen alteradas: es homocigota para el alelo mutado o, con frecuencia, heterocigota compuesta, con dos mutaciones distintas en el mismo gen. Quien tiene una sola copia alterada es portador: no enferma porque el alelo normal produce suficiente proteína funcional. Es el modelo típico de las enfermedades por déficit enzimático, como la fenilcetonuria, en las que la mitad de la actividad basta para mantener el metabolismo.

Como el gen está en un autosoma, varones y mujeres reciben las dos copias en igualdad de condiciones y el riesgo no depende del sexo. Los rasgos del árbol genealógico son característicos: los afectados suelen aparecer en una sola generación, en una fratría de padres sanos, y la consanguinidad aumenta la probabilidad de que los dos progenitores porten la misma mutación.

El cruce de dos portadores

Si un niño tiene una enfermedad autosómica recesiva y sus padres están sanos, cada uno de ellos le ha transmitido un alelo mutado: los dos son portadores obligados. Cada progenitor aporta al azar uno de sus dos alelos, así que en cada concepción se dan cuatro combinaciones con la misma probabilidad.

Genotipo del hijo	Probabilidad	Fenotipo
AA	1/4 (25 %)	Sano, no portador
Aa	1/2 (50 %)	Sano, portador
aa	1/4 (25 %)	Afectado

De este cruce se derivan varios riesgos que se manejan en consejo genético:

• Riesgo de recurrencia: un 25 % en cada embarazo. Cada concepción es un suceso independiente; haber tenido ya un hijo afectado no lo aumenta ni lo reduce.
• Hermano sano de un afectado: como el genotipo aa ya está descartado, quedan tres combinaciones posibles, dos de ellas portadoras. Su probabilidad de ser portador es de 2/3.
• Varios hijos: la probabilidad de que dos hijos concretos estén afectados es el producto de las probabilidades, 1/4 × 1/4 = 1/16.

Cómo se distingue de otros patrones de herencia

Patrón	Cruce típico	Riesgo para la descendencia	Influencia del sexo
Autosómico recesivo	Dos portadores sanos	25 % afectados, 50 % portadores	No
Autosómico dominante	Un progenitor afectado heterocigoto	50 % afectados	No
Recesivo ligado al X	Madre portadora y padre sano	50 % de los hijos varones afectados; 50 % de las hijas portadoras	Sí

En la herencia mendeliana, un riesgo de enfermar que varía según el sexo del hijo apunta a un gen de los cromosomas sexuales. En la herencia ligada al X, los varones, hemicigotos, expresan la enfermedad con una sola copia mutada; las mujeres, con dos cromosomas X, suelen ser portadoras.

La fenilcetonuria como modelo

La fenilcetonuria se debe a mutaciones del gen PAH, en el cromosoma 12, que codifica la fenilalanina hidroxilasa hepática. Esta enzima, con la tetrahidrobiopterina como cofactor, convierte la fenilalanina en tirosina. Si falla, la fenilalanina se acumula en sangre y tejidos y es tóxica para el sistema nervioso en desarrollo; parte se desvía hacia metabolitos como el fenilpiruvato, que se elimina por la orina. Una minoría de las hiperfenilalaninemias no se debe a la enzima, sino a defectos de la síntesis o del reciclaje de la tetrahidrobiopterina, con un tratamiento distinto.

Clínica

Sin tratamiento, el niño nace aparentemente sano y en los primeros meses desarrolla discapacidad intelectual progresiva, convulsiones, alteraciones de conducta, eccema y olor corporal característico, «a ratón». La menor síntesis de melanina, por falta de tirosina y por inhibición de la tirosinasa por el exceso de fenilalanina, explica la hipopigmentación de piel, pelo e iris.

Cribado y tratamiento

La fenilcetonuria forma parte del programa de cribado neonatal del Sistema Nacional de Salud, con la determinación de fenilalanina en sangre seca de la prueba del talón. El diagnóstico precoz permite iniciar una dieta restringida en fenilalanina, con fórmulas especiales exentas de este aminoácido, y evitar el daño neurológico. El tratamiento se mantiene de por vida. En los pacientes que responden, la sapropterina, forma sintética de la tetrahidrobiopterina, aumenta la actividad residual de la enzima y permite liberalizar la dieta; existe además una terapia enzimática con pegvaliasa para pacientes a partir de los 16 años con mal control pese al tratamiento previo.

La fenilalanina elevada atraviesa la placenta y es teratógena. Una mujer con fenilcetonuria mal controlada durante el embarazo puede tener un hijo con microcefalia, discapacidad intelectual y cardiopatía congénita aunque el feto no herede la enfermedad. Por eso el control metabólico estricto debe conseguirse antes de la concepción.

La respuesta a la pregunta 45 del MIR 2016

Francisco tiene una enfermedad autosómica recesiva y sus padres, por tanto, son portadores obligados. El cruce de dos heterocigotos da un 25 % de hijos afectados en cada embarazo, y como el gen PAH está en un autosoma, ese riesgo es el mismo para niños y niñas. La respuesta correcta es la opción 2.