Función de la proteína CFTR en fibrosis quística

Qué es la proteína CFTR

CFTR, el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, es el producto del gen CFTR, situado en el brazo largo del cromosoma 7. La fibrosis quística se hereda de forma autosómica recesiva: la enfermedad aparece cuando las dos copias del gen tienen variantes patogénicas, y es la enfermedad genética grave más frecuente en la población de origen europeo.

Estructuralmente pertenece a la familia de transportadores ABC, pero es el único miembro conocido que funciona como canal iónico. Tiene dos dominios transmembrana que forman el poro, dos dominios de unión a nucleótidos y un dominio regulador. La fosforilación del dominio regulador por la proteína cinasa A, dependiente de AMPc, y la unión de ATP a los dominios de nucleótidos controlan la apertura del canal. El ATP regula la apertura, pero los aniones atraviesan el poro a favor de su gradiente electroquímico: no es una bomba.

Función en el epitelio respiratorio

CFTR se localiza en la membrana apical de las células epiteliales de las vías aéreas, y su papel es mantener el volumen y la composición del líquido que cubre la superficie respiratoria.

• Secreta cloro hacia la luz bronquial. El sodio sigue al cloro por vía paracelular y el agua acompaña por ósmosis.
• Secreta bicarbonato, que contribuye al pH del líquido de superficie y a que el moco se despliegue correctamente.
• Frena la reabsorción de sodio a través del canal epitelial de sodio (ENaC).

El resultado es una capa líquida periciliar de altura suficiente para que los cilios batan con libertad y arrastren la capa de moco que tienen encima. Ese mecanismo, el aclaramiento mucociliar, es la primera defensa del pulmón frente a partículas y microorganismos.

Qué ocurre cuando CFTR falla

Sin CFTR funcionante, la secreción de cloro y bicarbonato cae y la absorción de sodio queda sin freno. El líquido de superficie se reabsorbe, la capa periciliar se colapsa y el moco se deshidrata y se vuelve espeso y adherente. Los cilios son estructuralmente normales, pero no pueden mover ese moco: el fallo del aclaramiento es secundario.

A partir de ahí se encadena la enfermedad pulmonar: tapones de moco, colonización bacteriana crónica (Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae en la infancia; Pseudomonas aeruginosa después, con tendencia a formar biopelículas), inflamación neutrofílica intensa y, con los años, bronquiectasias e insuficiencia respiratoria. La acidez del líquido de superficie por falta de bicarbonato reduce además la actividad de los péptidos antimicrobianos.

Un mismo canal en otros órganos

El defecto de CFTR explica las manifestaciones extrapulmonares, aunque el sentido del transporte cambie según el epitelio.

• Glándula sudorípara: en el conducto excretor, CFTR reabsorbe cloro del sudor. Si falla, el sudor llega a la piel con cloro y sodio elevados. Es la base de la prueba del sudor: un cloro de 60 mmol/l o más apoya el diagnóstico, y los valores entre 30 y 59 obligan a completar el estudio.
• Páncreas: la falta de secreción de bicarbonato y agua espesa el jugo pancreático, obstruye los conductos y destruye el tejido exocrino. De ahí la insuficiencia pancreática y, más tarde, la diabetes relacionada con la fibrosis quística, por afectación de los islotes.
• Intestino, vía biliar y aparato reproductor: íleo meconial, enfermedad hepática biliar y, en el varón, ausencia bilateral de conductos deferentes con azoospermia obstructiva.

Clases de variantes de CFTR

Se conocen miles de variantes del gen. Se agrupan según el punto en el que fallan, lo que tiene hoy consecuencias terapéuticas.

Clase	Defecto	Ejemplo
I	No se sintetiza proteína funcionante (codón de parada prematuro, grandes deleciones)	G542X
II	Plegamiento defectuoso; la proteína se degrada antes de llegar a la membrana	F508del
III	Llega a la membrana pero no se abre (regulación)	G551D
IV	Se abre pero conduce menos aniones	R117H
V	Cantidad reducida de proteína normal	Variantes de procesamiento del ARN
VI	Proteína inestable en la membrana, que se recicla y degrada antes de tiempo	Variantes del extremo C-terminal

F508del es la variante más frecuente. Las clases I a III suelen asociarse a ausencia casi completa de función e insuficiencia pancreática; las IV y V conservan función residual y fenotipos más leves.

Los moduladores de CFTR

Conocer la función de la proteína ha permitido tratar el defecto y no solo sus consecuencias. Los potenciadores, como el ivacaftor, aumentan la probabilidad de apertura del canal que ya está en la membrana. Los correctores, como el lumacaftor, el tezacaftor o el elexacaftor, mejoran el plegamiento y el tráfico de la proteína hasta la superficie. La combinación de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor está indicada, entre otros, en los pacientes con al menos una copia de F508del, que son la mayoría, y mejora la función pulmonar y reduce el cloro en el sudor. Los tratamientos clásicos, como la fisioterapia respiratoria, la dornasa alfa, el suero salino hipertónico, los antibióticos y las enzimas pancreáticas, siguen formando parte del manejo.

La respuesta a la pregunta 160 del MIR 2026

La función principal de CFTR en el epitelio respiratorio es la de canal de cloro de la membrana apical que, junto con la secreción de bicarbonato y el freno a la reabsorción de sodio, mantiene hidratadas las secreciones bronquiales. Es la opción 1. Todo lo demás de la enfermedad pulmonar, el moco espeso, el fallo del aclaramiento y la infección crónica, deriva de la pérdida de esa función.