Vacunas ARNm y respuesta inmunitaria

Cómo funciona una vacuna de ARN mensajero

Las vacunas de ARNm frente al SARS-CoV-2 no contienen el antígeno: contienen las instrucciones para fabricarlo. El ARNm que codifica la proteína S (Spike), estabilizada en su conformación previa a la fusión, va encapsulado en nanopartículas lipídicas que lo protegen de la degradación y facilitan su entrada en las células. Los nucleósidos están modificados para reducir el reconocimiento por los sensores de la inmunidad innata y permitir una traducción eficiente.

Una vez dentro, el ARNm se traduce en el citoplasma; no entra en el núcleo ni se integra en el genoma, y se degrada en pocos días. Las células del vacunado producen la proteína S, y es esa proteína, fabricada por el propio organismo, la que pone en marcha la respuesta adaptativa. Las nanopartículas lipídicas actúan además como adyuvante.

Antígenos timodependientes y timoindependientes

La clasificación depende de si el linfocito B necesita la ayuda de un linfocito T para responder. Lo determina la naturaleza química del antígeno: los linfocitos T colaboradores convencionales reconocen péptidos presentados en moléculas HLA, de modo que son los antígenos proteicos los que reclutan su ayuda.

	Timodependientes	Timoindependientes
Naturaleza	Proteínas	Polisacáridos, lípidos, LPS, ácidos nucleicos
Colaboración T	Necesaria	No necesaria
Isotipo predominante	IgG, IgA, IgE tras el cambio de isotipo	Sobre todo IgM
Maduración de afinidad	Sí	Escasa
Memoria	Sólida y duradera	Pobre
Respuesta en menores de 2 años	Buena	Pobre

Los antígenos timoindependientes activan al linfocito B entrecruzando muchos receptores a la vez, gracias a sus epítopos repetidos (polisacáridos), o mediante estímulos mitogénicos policlonales (LPS). La respuesta es rápida pero limitada. Por eso las vacunas de polisacárido puro funcionan mal en lactantes, y la solución fue conjugar el polisacárido con una proteína transportadora: así se convierte en una respuesta timodependiente, con memoria y útil desde los primeros meses de vida.

La respuesta a la proteína S: colaboración T-B

Respuesta humoral

Las células dendríticas captan la proteína S, la procesan y presentan sus péptidos en moléculas HLA de clase II a los linfocitos T CD4. Una parte de ellos se diferencia en linfocitos T colaboradores foliculares, que migran a los folículos de los ganglios linfáticos. Allí, el linfocito B que ha reconocido la proteína S con su receptor y presenta sus péptidos recibe la señal de CD40L y citocinas como la IL-21.

Esa ayuda permite formar centros germinales, donde ocurren el cambio de isotipo (de IgM a IgG e IgA, mediado por la enzima AID), la hipermutación somática con maduración de afinidad, y la generación de linfocitos B de memoria y células plasmáticas de vida larga. Los anticuerpos neutralizantes se dirigen sobre todo contra el dominio de unión al receptor de la proteína S.

Respuesta celular

Como el antígeno se sintetiza dentro de las células, sus péptidos se presentan también en moléculas HLA de clase I a los linfocitos T CD8, que se diferencian en linfocitos citotóxicos y de memoria. Esta inmunidad celular contribuye a proteger frente a la enfermedad grave incluso cuando los anticuerpos neutralizantes descienden o aparecen variantes que escapan parcialmente a ellos.

Inmunización activa frente a pasiva

La vacuna es una inmunización activa: el organismo genera su propia respuesta, con memoria, que tarda días o semanas en establecerse y se refuerza con dosis sucesivas. La inmunización pasiva, como los anticuerpos monoclonales o las inmunoglobulinas, aporta protección inmediata pero transitoria y sin memoria.

Respuesta en el paciente inmunodeprimido

Toda la cadena depende de linfocitos T y B funcionantes, así que cualquier fallo en ella reduce la eficacia. Los receptores de trasplante de órgano sólido, en tratamiento con inhibidores de la calcineurina y antimetabolitos como el micofenolato, los pacientes con inmunodeficiencias primarias, las neoplasias hematológicas y los tratados con fármacos anti-CD20, como el rituximab, tienen tasas de seroconversión claramente menores. Por eso se les indicaron dosis adicionales en la pauta primaria y se priorizaron para los refuerzos; en los tratados con anti-CD20, la respuesta celular puede conservarse aunque falte la humoral.

La respuesta a la pregunta 37 del MIR 2024

La pregunta pide la afirmación falsa. La vacuna de ARNm hace que el organismo fabrique una proteína, la proteína S, y los antígenos proteicos son timodependientes: el cambio de isotipo, la maduración de afinidad y la memoria B requieren la colaboración de los linfocitos T CD4. Decir que la respuesta no necesita linfocitos T por tratarse de un antígeno timoindependiente es incorrecto, y esa es la opción 1.