Agammaglobulinemia ligada al X por mutación BTK

Qué es la agammaglobulinemia ligada al X

La agammaglobulinemia ligada al X, o enfermedad de Bruton, es un error congénito de la inmunidad en el que no llegan a formarse linfocitos B maduros. Sin linfocitos B no hay células plasmáticas, y sin ellas faltan todas las clases de inmunoglobulinas. La inmunidad celular, dependiente de los linfocitos T, está conservada. Es el prototipo de los déficits predominantes de anticuerpos y la causa más frecuente de agammaglobulinemia congénita. La mayoría de los casos restantes se deben a defectos autosómicos recesivos de otros componentes del receptor del linfocito pre-B o de su señalización, como la cadena pesada μ.

El gen BTK y el bloqueo de la maduración B

El gen BTK, en el brazo largo del cromosoma X, codifica la tirosina cinasa de Bruton, una enzima de la vía de señalización del receptor del linfocito pre-B. Esa señal es la que permite al precursor pasar de pre-B a linfocito B inmaduro. Cuando BTK no funciona, la diferenciación se detiene en la médula ósea: hay precursores, pero casi no salen linfocitos B a la sangre ni se forman los centros germinales de los órganos linfoides.

Al ser una herencia recesiva ligada al X, la enfermedad la padecen los varones y las mujeres portadoras suelen estar sanas. En una portadora, la inactivación del cromosoma X en sus linfocitos B no es aleatoria: sobreviven solo los que expresan el X sano, lo que permite identificarlas. La misma cinasa es la diana del ibrutinib y de los demás inhibidores de BTK que se usan en neoplasias de linfocitos B.

Clínica: por qué empieza hacia los seis meses

Durante los primeros meses el lactante está protegido por la IgG materna que atravesó la placenta. Cuando esos anticuerpos se agotan, en la segunda mitad del primer año, comienzan las infecciones de repetición. Predominan las bacterias encapsuladas, como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, que dependen de la opsonización por anticuerpos para eliminarse: otitis, sinusitis, neumonías y, con el tiempo, bronquiectasias si el diagnóstico se retrasa. También pueden aparecer sepsis, meningitis y artritis.

Hay infecciones con especial predilección por este déficit: las meningoencefalitis crónicas por enterovirus, la diarrea por Giardia y las artritis por micoplasmas. En cambio, las infecciones por virus en general, hongos y micobacterias, controladas por la inmunidad T, no son el problema dominante.

En la exploración llama la atención la escasez de tejido linfoide: amígdalas muy pequeñas o ausentes y ganglios apenas palpables pese a las infecciones repetidas, porque sus folículos están formados en buena parte por linfocitos B.

Cómo se confirma el diagnóstico

• Inmunoglobulinas séricas: IgG, IgA e IgM muy disminuidas o indetectables, con respuesta nula a las vacunas.
• Citometría de flujo: linfocitos B circulantes (CD19+ o CD20+) prácticamente ausentes, con linfocitos T y NK en número normal.
• Confirmación: estudio de la expresión de la proteína BTK en monocitos y estudio genético de BTK. Si un paciente con este fenotipo no tiene mutación en BTK, sobre todo si es una niña, se buscan las formas autosómicas recesivas.

Cuadro	Linfocitos T	Linfocitos B	Inmunoglobulinas	Inicio y datos asociados
Agammaglobulinemia ligada al X (BTK)	Normales	Ausentes	Todas muy bajas	Varones, desde los 6 meses; amígdalas ausentes
Inmunodeficiencia combinada grave por RAG1/RAG2	Ausentes	Ausentes	Bajas	Primeras semanas; infecciones oportunistas y fallo de medro
Déficit de ADA	Ausentes	Ausentes	Bajas	Inmunodeficiencia combinada con NK también ausentes
Síndrome de deleción 22q11.2	Disminuidos, en grado variable	Normales	Habitualmente normales	Hipocalcemia, cardiopatía conotruncal, rasgos faciales
Inmunodeficiencia común variable	Habitualmente normales	Presentes	Bajas	Diagnóstico habitual en la adolescencia o la edad adulta

Tratamiento y pronóstico

La base es la sustitución de por vida con inmunoglobulina G, por vía intravenosa o subcutánea, ajustando la dosis para mantener niveles de IgG que eviten las infecciones. Se completa con tratamiento antibiótico precoz de cada infección y, cuando hay bronquiectasias, fisioterapia respiratoria y en ocasiones profilaxis antibiótica. Las vacunas de microorganismos vivos atenuados están contraindicadas, en especial la de la polio oral, por el riesgo de infección por la cepa vacunal. Con diagnóstico precoz y sustitución adecuada, la mayoría de los pacientes alcanza la edad adulta con buena calidad de vida; el pronóstico depende sobre todo del daño pulmonar acumulado antes del diagnóstico.

La respuesta a la pregunta 174 del MIR 2026

El lactante de la pregunta reúne el cuadro completo: varón, infecciones bacterianas desde los 6 meses, amígdalas pequeñas, las tres inmunoglobulinas muy bajas y, en la citometría, linfocitos B CD19+ prácticamente ausentes con linfocitos T normales. Ese patrón, déficit aislado de linfocitos B con inmunidad T conservada, corresponde a la agammaglobulinemia ligada al X, y la alteración genética responsable es la mutación en BTK: la opción 3.