Interferones tipo I y respuesta antiviral

Los tres tipos de interferón

Los interferones son citocinas que se definieron por su capacidad de «interferir» con la replicación vírica. Se agrupan en tres tipos según el receptor al que se unen, y esa diferencia de receptor explica que tengan funciones distintas.

Rasgo	Tipo I	Tipo II	Tipo III
Miembros principales	IFN-α (varios subtipos), IFN-β, IFN-ω	IFN-γ	IFN-λ
Receptor	IFNAR (IFNAR1 + IFNAR2), en casi todas las células	IFNGR	IFNLR1 + IL-10Rβ, sobre todo en epitelios
Quién lo produce	Células dendríticas plasmacitoides y cualquier célula infectada	Linfocitos Th1, T CD8+ y células NK	Células epiteliales infectadas, células dendríticas
Función principal	Estado antiviral, inmunidad innata temprana	Activación de macrófagos, respuesta frente a patógenos intracelulares	Defensa antiviral en las mucosas

Cómo se induce la producción de interferón de tipo I

El interferón de tipo I es una respuesta de la inmunidad innata: no requiere reconocimiento de antígeno por linfocitos, sino la detección de ácidos nucleicos víricos por receptores de reconocimiento de patrones. Los sensores endosómicos son los receptores de tipo Toll TLR3 (ARN de doble cadena), TLR7 y TLR8 (ARN de cadena simple) y TLR9 (ADN con motivos CpG no metilados). En el citosol actúan RIG-I y MDA5, que detectan ARN vírico y señalizan a través de MAVS, y la vía cGAS-STING, que detecta ADN.

Todas estas vías convergen en factores de transcripción de la familia IRF, sobre todo IRF3 e IRF7, junto con NF-κB, que activan los genes del interferón. Las células dendríticas plasmacitoides expresan TLR7 y TLR9 y mantienen IRF7 de forma constitutiva, por lo que pueden liberar cantidades muy grandes de IFN-α en poco tiempo: son las principales productoras en una infección vírica sistémica. Pero cualquier célula nucleada infectada, sea un epitelio, un fibroblasto o un macrófago, puede producir IFN-β.

Señalización: de IFNAR a los genes estimulados por interferón

El IFN-α y el IFN-β se unen al mismo receptor, IFNAR, formado por dos cadenas asociadas a las cinasas JAK1 y TYK2. Su activación fosforila STAT1 y STAT2, que se unen a IRF9 y forman el complejo ISGF3. Este complejo entra en el núcleo y se une a secuencias ISRE de los promotores, induciendo cientos de genes estimulados por interferón. El efecto es autocrino y paracrino: protege a la célula infectada y, sobre todo, a las vecinas aún no infectadas.

Los efectores del estado antiviral

• PKR: cinasa que, activada por ARN de doble cadena, fosforila el factor eIF2α y bloquea la traducción de proteínas, también las víricas.
• 2'-5'-oligoadenilato sintetasa (OAS): sintetiza oligoadenilatos que activan la RNasa L, que degrada el ARN vírico y celular.
• Proteínas Mx: GTPasas que interfieren con el ensamblaje y el transporte de componentes víricos.
• Otras, como las IFITM, que dificultan la entrada del virus, o la teterina, que retiene los viriones en la superficie celular.

El conjunto es un estado de resistencia celular a la infección vírica, que se instaura en horas, mucho antes de que haya linfocitos T o anticuerpos específicos.

Efectos sobre la inmunidad adaptativa

Además del efecto antiviral directo, los interferones de tipo I preparan la respuesta adaptativa. Aumentan la expresión de moléculas HLA de clase I, lo que hace a las células infectadas más visibles para los linfocitos T CD8+; promueven la maduración de las células dendríticas y la presentación cruzada; activan la citotoxicidad de las células NK, y favorecen la expansión y supervivencia de los linfocitos T CD8+ efectores. Por eso muchos virus han desarrollado mecanismos para bloquear la producción o la señalización del interferón, o para reducir la expresión de HLA de clase I.

Cuando la vía falla o se excede: de la COVID-19 grave al lupus

La importancia de esta vía se ve cuando falla. Durante la pandemia se describió que una proporción de pacientes con neumonía por SARS-CoV-2 grave tenían autoanticuerpos neutralizantes frente al IFN-α o al IFN-ω, más frecuentes en edades avanzadas, y otros tenían defectos genéticos en las vías de TLR3 o de IRF7. Sin interferón de tipo I eficaz en las primeras fases, el virus se replica sin control. Estos autoanticuerpos se conocían ya en el síndrome poliglandular autoinmune de tipo 1 y en pacientes con timoma.

En el extremo contrario, el exceso de señalización por interferón de tipo I participa en el lupus eritematoso sistémico, que muestra una «firma de interferón» en la sangre, y en las interferonopatías monogénicas, como el síndrome de Aicardi-Goutières. El anifrolumab, un anticuerpo frente a IFNAR1, está aprobado en el lupus. Como fármacos, el IFN-α pegilado se usa en la hepatitis B y en algunas neoplasias mieloproliferativas, y el IFN-β en la esclerosis múltiple; el IFN-α puede producir síndrome pseudogripal, depresión, citopenias y tiroiditis autoinmune.

La respuesta a la pregunta 36 del MIR 2022

El dato del enunciado, la asociación entre los autoanticuerpos anti-interferón de tipo I y la COVID-19 grave, apunta a la función esencial de estas citocinas: activar, a través de IFNAR y la vía JAK-STAT, genes que confieren a la célula resistencia frente a la infección vírica. Es la opción 3. Neutralizar estas citocinas deja a las células sin ese estado antiviral precoz, y eso explica que los pacientes con esos autoanticuerpos sufran formas graves de la infección.