Pregunta 56 · Examen MIR 2019

La BCG como prueba involuntaria de la inmunidad celular

La vacuna BCG contiene un bacilo vivo atenuado de Mycobacterium bovis. En un lactante inmunocompetente produce una lesión local en el punto de inyección y, a veces, una adenitis regional. Cuando el bacilo se extiende más allá de la región ganglionar y afecta a órganos a distancia (hígado, bazo, hueso, ganglios lejanos), se habla de BCG diseminada, una complicación excepcional que obliga a buscar una inmunodeficiencia subyacente, con frecuencia un error congénito de la inmunidad.

Las micobacterias son patógenos intracelulares que sobreviven dentro del fagosoma del macrófago. Los anticuerpos no las alcanzan; su control depende de que el macrófago sea activado por los linfocitos T y NK. Por eso la BCG diseminada orienta a defectos de la inmunidad celular o de la función fagocítica, y no a un déficit aislado de anticuerpos.

El eje IL-12/interferón gamma

El control de las micobacterias se apoya en un circuito entre el macrófago y el linfocito:

1. El macrófago infectado produce IL-12 (formada por las subunidades p35 y p40) e IL-23, que comparte la subunidad p40.
2. La IL-12 actúa sobre su receptor (con la cadena IL-12Rβ1) en linfocitos T y NK, que responden secretando interferón gamma.
3. El interferón gamma se une a su receptor en el macrófago, formado por las cadenas IFNGR1 e IFNGR2, y activa la vía JAK-STAT1.
4. El macrófago activado aumenta su capacidad microbicida, produce más IL-12 y organiza el granuloma.

Una mutación en cualquier eslabón rompe el circuito. El resultado es un macrófago que fagocita la micobacteria pero no la destruye.

Susceptibilidad mendeliana a enfermedades por micobacterias

Con este nombre se agrupan los defectos genéticos de la inmunidad dependiente del interferón gamma que causan infecciones graves por micobacterias poco virulentas (BCG y micobacterias ambientales no tuberculosas) en personas que, por lo demás, toleran bien la mayoría de los gérmenes. También predisponen a la tuberculosis y a infecciones por Salmonella no tifoidea, y en algunos defectos a la candidiasis mucocutánea. Los genes implicados incluyen IFNGR1, IFNGR2, IL12B, IL12RB1 y STAT1, entre otros.

La gravedad depende de cuánto interferón gamma llega a actuar:

• Deficiencia completa del receptor de interferón gamma (herencia autosómica recesiva): el macrófago no responde en absoluto. Es la forma más grave, con infecciones diseminadas precoces, granulomas mal formados y niveles plasmáticos de interferón gamma elevados.
• Deficiencias parciales del receptor, recesivas o dominantes: persiste una respuesta residual y el cuadro es más tardío y leve.
• Defectos de la IL-12 o de su receptor (el déficit de IL-12Rβ1 es la causa genética identificada con más frecuencia): el receptor del interferón gamma funciona, y la enfermedad suele ser menos grave y de mejor pronóstico.

Diagnóstico diferencial de la BCG diseminada

Inmunodeficiencia	Por qué disemina la BCG	Otros datos orientadores
Inmunodeficiencia combinada grave	Ausencia de linfocitos T funcionales	Linfopenia, infecciones oportunistas, diarrea, fallo de medro en los primeros meses
Defectos del eje IL-12/interferón gamma	El macrófago no se activa	Micobacterias no tuberculosas y Salmonella; resto de la inmunidad conservada
Enfermedad granulomatosa crónica	Fallo del estallido respiratorio del fagocito	Abscesos por estafilococo y Aspergillus; la BCG suele dar adenitis regional
Infección por VIH	Depleción de linfocitos CD4+	Transmisión vertical, serología materna

Los déficits de anticuerpos, como la agammaglobulinemia ligada al X o la inmunodeficiencia común variable, dan infecciones por bacterias encapsuladas y no figuran en este diagnóstico diferencial.

El estudio comienza con un hemograma y poblaciones linfocitarias para descartar la inmunodeficiencia combinada grave. Si son normales, se estudia el eje: expresión del receptor de interferón gamma por citometría de flujo, producción de IL-12 e interferón gamma, fosforilación de STAT1 y, finalmente, el estudio genético.

Tratamiento y consecuencias para la familia

La infección exige tratamiento antimicobacteriano prolongado, con varios fármacos. El interferón gamma subcutáneo es útil cuando el receptor funciona (defectos de la IL-12 o de su receptor, y deficiencias parciales del receptor de interferón gamma), pero no sirve en la deficiencia completa del receptor, en la que el tratamiento curativo es el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Las vacunas vivas, y en especial la BCG, están contraindicadas en el paciente y deben evitarse en los hermanos hasta descartar el defecto.

La respuesta a la pregunta 56 del MIR 2019

Una tuberculosis diseminada por la propia BCG en una niña de 12 meses indica que sus macrófagos no consiguen destruir la micobacteria, el fallo propio del eje IL-12/interferón gamma. De las inmunodeficiencias propuestas, la única que actúa sobre ese eje es la deficiencia del receptor de interferón gamma: la respuesta correcta es la opción 3.

Las otras opciones son déficits predominantes de anticuerpos o un defecto combinado ligado al X que no se caracteriza por susceptibilidad a la BCG, y no explican el cuadro.