Pregunta 55 · Examen MIR 2019

Las subpoblaciones de linfocitos T colaboradores

Los linfocitos T CD4+ vírgenes reconocen el antígeno presentado en moléculas HLA de clase II por una célula presentadora, casi siempre una célula dendrítica. Lo que deciden a continuación no depende solo del antígeno, sino de las citocinas presentes en el momento de la activación, que fijan un factor de transcripción maestro y, con él, un perfil estable de secreción. Cada perfil está adaptado a un tipo de microorganismo y tiene su propia patología cuando se descontrola.

Subpoblación	Citocinas que la inducen	Factor de transcripción	Citocinas que secreta	Frente a qué protege
TH1	IL-12, IFN-γ	T-bet (STAT4)	IFN-γ	Microorganismos intracelulares, micobacterias
TH2	IL-4	GATA-3 (STAT6)	IL-4, IL-5, IL-13	Helmintos
TH17	IL-6, TGF-β, IL-23	RORγt (STAT3)	IL-17, IL-22	Bacterias extracelulares y hongos
T reguladores	TGF-β, IL-2	FOXP3	IL-10, TGF-β	Tolerancia y freno de la respuesta

Los perfiles se refuerzan a sí mismos y se inhiben entre sí: la IL-4 amplifica la diferenciación TH2 y frena la TH1, mientras que el IFN-γ hace lo contrario. Por eso una respuesta, una vez orientada, tiende a polarizarse.

Cómo se orienta una respuesta hacia TH2

Los helmintos son demasiado grandes para ser fagocitados y no despiertan una respuesta de IL-12 por parte de las células presentadoras. Al dañar el epitelio, este libera alarminas (IL-25, IL-33 y TSLP) que activan a las células linfoides innatas de tipo 2 y condicionan a las células dendríticas para inducir TH2. La IL-4 inicial procede de varias fuentes, como los basófilos, los mastocitos o los propios linfocitos T, y a través de STAT6 activa GATA-3, que mantiene el programa TH2.

Las citocinas TH2 y su función

Interleucina 4

Es la citocina que define el perfil. Sobre los linfocitos B induce el cambio de isotipo hacia IgE (y, en el ser humano, IgG4). Sobre los propios linfocitos T consolida la diferenciación TH2. Junto con la IL-13, induce la activación alternativa de los macrófagos, orientados a la reparación tisular y la fibrosis más que a la destrucción microbiana.

Interleucina 5

Estimula la producción de eosinófilos en la médula ósea, su activación y su supervivencia en los tejidos. Es la responsable de la eosinofilia de las parasitosis por helmintos y de buena parte de la inflamación eosinofílica del asma.

Interleucina 13

Comparte receptor con la IL-4 (la cadena α del receptor de IL-4) y gran parte de sus efectos. En las mucosas aumenta la producción de moco por las células caliciformes y la contractilidad del músculo liso intestinal, lo que favorece la expulsión del parásito. En la vía aérea contribuye a la hipersecreción de moco y a la hiperreactividad bronquial.

La defensa frente a los helmintos

La respuesta TH2 combina varios brazos efectores. La IgE se fija a los receptores de alta afinidad (FcεRI) de los mastocitos; cuando los antígenos del parásito la entrecruzan, los mastocitos se desgranulan y liberan mediadores que aumentan la permeabilidad y la motilidad intestinal. Los eosinófilos, reclutados y activados por la IL-5, liberan el contenido de sus gránulos (como la proteína básica principal), tóxico para la cutícula del helminto. El aumento de moco y del peristaltismo completa la eliminación. Eosinofilia periférica, IgE total elevada y respuesta TH2 son, por tanto, la huella biológica de una helmintiasis tisular.

La misma vía en la enfermedad alérgica

Cuando la respuesta TH2 se dirige contra antígenos inocuos (pólenes, ácaros, alimentos), produce la sensibilización IgE de la hipersensibilidad de tipo I: rinitis alérgica, asma alérgica, dermatitis atópica, alergia alimentaria. La terapéutica biológica actual se apoya directamente en este eje:

• Anti-IgE: omalizumab.
• Anti-IL-5 o anti-receptor de IL-5: mepolizumab, reslizumab y benralizumab, en el asma grave eosinofílica.
• Anti-receptor de IL-4 (cadena α): dupilumab, que bloquea a la vez la IL-4 y la IL-13, en la dermatitis atópica, el asma grave y la poliposis nasal.
• Anti-TSLP: tezepelumab, que actúa por encima de la cascada, sobre la alarmina epitelial.

La respuesta a la pregunta 55 del MIR 2019

El antígeno parasitario orienta la respuesta hacia el perfil TH2, cuyas citocinas características son la IL-4, la IL-5 y la IL-13. De las combinaciones propuestas, la única que corresponde a ese perfil es la IL-4 con la IL-5: la respuesta correcta es la opción 2.

La IL-4 explica la producción de IgE y la IL-5 la eosinofilia, los dos rasgos que definen la defensa frente a los helmintos. Las otras combinaciones pertenecen a los perfiles vecinos de la tabla (TH1, TH17 y linfocitos T reguladores).