Pregunta 215 · Examen MIR 2019

Qué son cetuximab y panitumumab

Son anticuerpos monoclonales dirigidos contra el dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, también llamado HER1). El cetuximab es un anticuerpo quimérico de tipo IgG1 y el panitumumab, uno totalmente humano de tipo IgG2. Al ocupar el receptor impiden que se unan sus ligandos y favorecen su internalización, con lo que bloquean la señal de proliferación y supervivencia que el EGFR transmite a la célula tumoral.

En el cáncer colorrectal su papel está en la enfermedad metastásica. El cetuximab tiene además indicación en el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello, junto con radioterapia o con quimioterapia.

Por qué el biomarcador es RAS y no el EGFR

La activación del EGFR pone en marcha varias vías intracelulares; la principal en este contexto es la cascada RAS-RAF-MEK-ERK. Cuando el gen KRAS o el NRAS tiene una mutación activadora, la proteína RAS queda encendida de forma permanente, con independencia de lo que ocurra en el receptor. Bloquear el EGFR, que está por encima en la vía, ya no sirve: el tumor es resistente y, en algunos regímenes, el anti-EGFR puede incluso empeorar los resultados.

Por eso el estudio del estado de RAS es obligatorio antes de usarlos. Debe ser un análisis ampliado: exones 2, 3 y 4 de KRAS y de NRAS, no solo el exón 2 de KRAS que se analizaba al principio. Alrededor de la mitad de los cánceres colorrectales metastásicos tienen mutación de RAS y quedan fuera de este tratamiento.

En cambio, la expresión del EGFR medida por inmunohistoquímica no predice la respuesta: hay tumores con expresión débil que responden y tumores con expresión intensa que no lo hacen. Por eso no sirve para seleccionar a los pacientes: el criterio es el estado de RAS.

Biomarcadores en el cáncer colorrectal metastásico

Alteración	Qué implica
RAS nativo (KRAS y NRAS sin mutación)	Candidato a anti-EGFR
Mutación de KRAS o NRAS	Sin beneficio del anti-EGFR; en primera línea, quimioterapia con bevacizumab
Mutación BRAF V600E	Mal pronóstico y escaso beneficio del anti-EGFR solo; tratamiento dirigido con encorafenib asociado a cetuximab
Inestabilidad de microsatélites alta o déficit de reparación (dMMR)	Inmunoterapia con inhibidores de puntos de control en primera línea
Amplificación de HER2	Se asocia a resistencia a anti-EGFR; posible tratamiento dirigido contra HER2

Cómo se usan en la práctica

Primera línea y localización del tumor

En el cáncer colorrectal metastásico con RAS nativo, los anti-EGFR se asocian a un doblete de quimioterapia (FOLFOX o FOLFIRI). Además del estado de RAS y BRAF, influye la localización del tumor primario: en los tumores de colon izquierdo y recto con RAS nativo, el anti-EGFR en primera línea ofrece más beneficio que el bevacizumab, mientras que en los de colon derecho el beneficio es escaso y se prefiere la quimioterapia con bevacizumab. También pueden emplearse en líneas posteriores, con quimioterapia o en monoterapia en pacientes que ya han recibido los citotóxicos disponibles. No se combinan con bevacizumab.

Por qué no tienen papel en la enfermedad localizada

Añadir cetuximab a la quimioterapia adyuvante del cáncer de colon estadio III, incluso en tumores con RAS nativo, no mejoró la supervivencia libre de enfermedad. Tampoco forman parte del tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado, que se basa en la radioterapia con fluoropirimidinas, la quimioterapia total neoadyuvante y la cirugía. Su lugar es la enfermedad diseminada.

Efectos adversos de los anti-EGFR

• Toxicidad cutánea: erupción acneiforme (papulopustulosa) en la mayoría de los pacientes, además de sequedad, fisuras y paroniquia. Su intensidad se correlaciona con la respuesta al tratamiento. Se previene con hidratación, fotoprotección y tetraciclinas orales.
• Hipomagnesemia: por pérdida renal de magnesio, ya que el EGFR participa en su reabsorción en el túbulo distal. Obliga a monitorizar el magnesio.
• Reacciones infusionales: más frecuentes con el cetuximab, por su porción murina; con el panitumumab, totalmente humano, son raras.
• Diarrea, mucositis y, de forma ocasional, neumonitis intersticial.

La respuesta a la pregunta 215 del MIR 2019

La pregunta exige reunir los dos requisitos de la indicación: enfermedad avanzada y ausencia de mutaciones en KRAS y NRAS. La única opción que los cumple es la opción 4, el cáncer colorrectal estadio IV con RAS nativo.

Las demás situaciones fallan en alguno de los dos ejes: plantean un uso en adyuvancia o neoadyuvancia, donde estos fármacos no tienen indicación, o seleccionan a los pacientes por la sobreexpresión de EGFR o con RAS mutado, que no predice beneficio o lo anula.