Pregunta 180 · Examen MIR 2019

Qué es la enfermedad granulomatosa crónica

Es una inmunodeficiencia primaria de la función fagocítica. Neutrófilos, monocitos y macrófagos llegan al foco infeccioso y fagocitan con normalidad, pero no consiguen destruir lo que han ingerido porque no generan el estallido respiratorio. El resultado son infecciones bacterianas y fúngicas graves y recurrentes, y una respuesta inflamatoria desregulada que forma granulomas en muchos órganos.

Se debe a mutaciones en alguna de las subunidades del complejo NADPH oxidasa del fagocito. La forma más frecuente, en torno a dos tercios de los casos, es la ligada al X, por mutaciones en CYBB, que codifica la subunidad gp91phox; por eso predomina en varones y puede afectar a varios hermanos, como en el caso de la pregunta. El resto son formas autosómicas recesivas, la más común por defecto de p47phox (NCF1), en general algo más leves. La inmunidad humoral y la celular están conservadas: las inmunoglobulinas son normales o elevadas y la respuesta a las vacunas es adecuada.

Fisiopatología: por qué fallan los fagocitos

La NADPH oxidasa transfiere electrones al oxígeno molecular dentro del fagosoma y genera anión superóxido, del que derivan el peróxido de hidrógeno y, mediante la mieloperoxidasa, el ácido hipocloroso. Además del daño oxidativo directo, el estallido respiratorio activa proteasas granulares necesarias para matar al microorganismo.

La explicación clásica del espectro de gérmenes se apoya en la catalasa. Las bacterias que no la producen generan su propio peróxido de hidrógeno dentro del fagosoma y el fagocito lo aprovecha para destruirlas; las productoras de catalasa lo degradan y sobreviven. Hoy se sabe que la catalasa por sí sola no explica la virulencia, pero la regla sigue describiendo bien el espectro: los patógenos característicos son catalasa positivos, como Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Nocardia y hongos filamentosos, sobre todo Aspergillus, que es la principal causa infecciosa de muerte. Las micobacterias también se ven favorecidas: la enfermedad por BCG tras la vacunación y la tuberculosis en zonas endémicas son formas de presentación conocidas.

Infecciones y complicaciones inflamatorias

Infecciones

Suelen empezar en la infancia. Las localizaciones típicas son el pulmón (neumonías, a menudo por Aspergillus), la piel y los ganglios linfáticos (abscesos y linfadenitis supuradas), el hígado, el hueso (osteomielitis) y la región perianal. El absceso hepático en un niño, sobre todo si es recurrente, es una de las presentaciones que más orientan al diagnóstico.

Complicaciones inflamatorias

Los granulomas no infecciosos pueden obstruir vísceras huecas: estenosis del vaciamiento gástrico, obstrucción ureteral o vesical. La afectación intestinal es muy frecuente, especialmente en la forma ligada al X: una colitis granulomatosa clínica, endoscópica e histológicamente muy parecida a la enfermedad de Crohn, con diarrea, fístulas y abscesos perianales y retraso del crecimiento. Los anticuerpos ASCA, marcadores serológicos de Crohn, pueden ser positivos en esta enteropatía. Ante un niño con aparente enfermedad de Crohn de inicio precoz e infecciones graves, la enfermedad granulomatosa crónica es uno de los diagnósticos a descartar.

Diagnóstico: la prueba de la dihidrorrodamina

La prueba de elección es la citometría de flujo con dihidrorrodamina 123: tras estimular los neutrófilos, la oxidación de la sonda produce fluorescencia, ausente o muy reducida en la enfermedad. Distingue además a las portadoras de la forma ligada al X, que muestran dos poblaciones de neutrófilos. La reducción del nitroazul de tetrazolio (NBT) es la prueba clásica, hoy desplazada por la citometría. El estudio genético identifica la subunidad afectada y permite el consejo genético y el diagnóstico prenatal.

Inmunodeficiencia	Defecto	Infecciones típicas	Dato que orienta
Enfermedad granulomatosa crónica	NADPH oxidasa del fagocito	Catalasa positivos, Aspergillus, micobacterias	Abscesos, granulomas, colitis tipo Crohn; respuesta vacunal normal
Déficit de adhesión leucocitaria	Migración del neutrófilo al tejido	Bacterianas de piel y mucosas sin formación de pus	Caída tardía del cordón umbilical, leucocitosis marcada
Inmunodeficiencia variable común	Diferenciación del linfocito B	Sinopulmonares por encapsulados, Giardia	Hipogammaglobulinemia y mala respuesta a vacunas
Ataxia-telangiectasia	Reparación del ADN (ATM)	Sinopulmonares	Ataxia, telangiectasias, radiosensibilidad, neoplasias

Tratamiento

La base es la profilaxis antimicrobiana de por vida: cotrimoxazol frente a las bacterias e itraconazol frente a los hongos. El interferón gamma reduce las infecciones graves en algunos estudios y su uso como profilaxis varía entre centros. Las infecciones se tratan de forma precoz y prolongada, con drenaje quirúrgico de los abscesos cuando es necesario.

Las complicaciones inflamatorias responden a los corticoides. Los fármacos anti-TNF, eficaces sobre la colitis, se han asociado a infecciones graves en estos pacientes y se usan con gran cautela. El trasplante de progenitores hematopoyéticos es el tratamiento curativo establecido y se indica cada vez más en las formas graves; la terapia génica sigue en fase de investigación.

La respuesta a la pregunta 180 del MIR 2019

El niño reúne los rasgos que definen la enfermedad: abscesos hepáticos, tuberculosis y nocardiosis, todas por microorganismos que el fagocito sin NADPH oxidasa destruye mal; una enteropatía tipo Crohn con fístula perianal y ASCA positivos; anticuerpos funcionales, con buena respuesta a las vacunas; y un hermano varón con el mismo cuadro, compatible con la forma ligada al X. La respuesta correcta es la opción 1, enfermedad granulomatosa crónica.