Pregunta 117 · Examen MIR 2019

Qué se mide realmente en el grupo experimental

La mejoría que se registra en los pacientes que reciben el tratamiento en estudio no es el efecto del fármaco, sino la suma de varios fenómenos que actúan a la vez. Solo uno de ellos, el efecto específico, depende de la intervención que se quiere evaluar; los demás aparecerían igual con cualquier otra intervención o incluso sin ninguna. Distinguirlos es la razón de ser del diseño del ensayo clínico controlado.

Componente	En qué consiste	Cómo lo neutraliza el diseño
Efecto específico	Acción propia del tratamiento sobre la enfermedad	Es lo que se quiere estimar: la diferencia entre grupos
Evolución natural	Curación espontánea, curso cíclico o fluctuante de la enfermedad	Grupo control concurrente
Regresión a la media	Los valores extremos tienden a acercarse a la media en la siguiente medición	Grupo control con los mismos criterios de inclusión
Efecto placebo	Mejoría por la expectativa de recibir un tratamiento	Grupo placebo y enmascaramiento
Efectos inespecíficos	Atención, seguimiento estrecho, cambios de conducta por saberse estudiado (efecto Hawthorne)	Tratar y seguir a ambos grupos de la misma forma

Evolución natural y regresión a la media

Muchas enfermedades mejoran solas o fluctúan: el dolor lumbar agudo o una infección respiratoria vírica remiten en buena parte de los casos sin tratamiento, y otras, como la migraña o la esclerosis múltiple en brotes, alternan fases de empeoramiento y mejoría. Si el paciente entra en el estudio en el peor momento, cualquier medición posterior mostrará mejoría.

La regresión a la media es un fenómeno estadístico distinto. Toda variable biológica tiene variabilidad aleatoria y error de medida. Cuando se selecciona a los participantes precisamente por tener un valor extremo —una presión arterial muy alta en una sola toma, una glucemia muy elevada—, parte de ese valor extremo se debe al azar, y en la siguiente medición tiende a acercarse al valor habitual del individuo. El grupo parece mejorar aunque no se haya hecho nada. El efecto es mayor cuanto más extremo es el criterio de selección y cuanto menos fiable es la medida; se reduce exigiendo varias mediciones antes de la inclusión, y se separa del efecto real comparando con un grupo control seleccionado con los mismos criterios, en el que aparece en la misma magnitud.

Efecto placebo y efectos inespecíficos

El efecto placebo es la mejoría atribuible a la expectativa de recibir un tratamiento, mediada por mecanismos psicológicos y neurobiológicos. Es especialmente marcado en variables subjetivas —dolor, náuseas, ansiedad, calidad de vida— y menor en variables objetivas y duras como la mortalidad. Su contrapartida es el efecto nocebo: efectos adversos que aparecen por la expectativa de sufrirlos y que se observan también en los grupos placebo.

Los efectos inespecíficos de la acción terapéutica son los que acompañan a cualquier intervención sanitaria: más visitas, más tiempo de atención, mejor adherencia a otras medidas, control más estrecho de factores de riesgo. El efecto Hawthorne describe el cambio de conducta de quien se sabe observado. Ninguno depende del principio activo, pero todos contribuyen a la mejoría medida en el grupo tratado.

Cómo el ensayo aísla el efecto específico

Como todos estos componentes, salvo el efecto específico, aparecen por igual en un grupo control bien construido, el efecto del tratamiento se estima como la diferencia entre grupos, no como el cambio antes-después dentro del grupo tratado. Para que esa resta sea válida hacen falta tres condiciones:

• Grupo control concurrente, seguido durante el mismo periodo y con los mismos criterios de selección, que recoge la evolución natural y la regresión a la media.
• Aleatorización, que tiende a repartir de forma equilibrada los factores pronósticos, conocidos y desconocidos, entre los grupos.
• Enmascaramiento de participantes, investigadores y evaluadores, que iguala el efecto placebo y evita que las expectativas sesguen la valoración de la respuesta, sobre todo cuando la variable es subjetiva.

Por eso los estudios antes-después sin grupo control tienden a sobrestimar la eficacia: atribuyen al tratamiento toda la mejoría, incluida la que se habría producido igualmente.

Los criterios de Bradford Hill: causalidad, no efecto

Los criterios de Bradford Hill son un instrumento de otro ámbito. Se propusieron para valorar si una asociación estadística observada, sobre todo en estudios observacionales, puede interpretarse como causal. Son nueve: fuerza de la asociación, consistencia entre estudios, especificidad, temporalidad, gradiente biológico (dosis-respuesta), plausibilidad biológica, coherencia con lo conocido, evidencia experimental y analogía. De ellos, solo la temporalidad —que la causa preceda al efecto— es imprescindible; los demás refuerzan o debilitan la inferencia, pero ninguno es por sí solo necesario ni suficiente.

No describen ningún fenómeno que modifique la respuesta de los pacientes. Se aplican al interpretar el conjunto de la evidencia, no al medir la mejoría de un grupo tratado, y el propio ensayo clínico aleatorizado es la mejor respuesta al criterio de evidencia experimental.

La respuesta a la pregunta 117 del MIR 2019

La pregunta pide el elemento que no forma parte de la mejoría observada en el grupo experimental. El efecto inespecífico, la regresión a la media y el efecto placebo se suman al efecto propio del tratamiento y son precisamente lo que el grupo control permite restar. El llamado «efecto Bradford-Hill» no existe como componente del efecto terapéutico: Bradford Hill da nombre a unos criterios de causalidad. La respuesta correcta es la opción 4.