Pregunta 58 · Examen MIR 2018

El asma alérgica como respuesta de tipo 2

El asma alérgica es el fenotipo más frecuente del asma de inicio en la infancia y en el adulto joven. Su base inmunológica es una respuesta de tipo 2 frente a alérgenos ambientales inocuos, como los ácaros, los pólenes o los epitelios de animales. Esa respuesta la organizan los linfocitos T colaboradores Th2 y las células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2), y su producto más característico es la inmunoglobulina E específica frente al alérgeno.

El epitelio bronquial no es un espectador. Cuando lo agreden alérgenos, virus o contaminantes, libera las llamadas alarminas (TSLP, IL-33 e IL-25), que activan a las células dendríticas y a las ILC2 y orientan la respuesta hacia el perfil de tipo 2.

Cómo se produce la IgE: el cambio de isotipo

Los linfocitos B vírgenes expresan IgM e IgD. Para producir IgE tienen que hacer un cambio de isotipo: una recombinación del ADN de la cadena pesada que sustituye la región constante μ por la ε, sin cambiar la especificidad del anticuerpo. Ese cambio necesita dos señales que aporta el linfocito T colaborador:

1. La interleucina 4, que a través de su receptor y del factor de transcripción STAT6 activa la transcripción del gen de la cadena ε. Es la citocina que decide hacia qué isotipo se cambia.
2. La interacción CD40-CD40L, entre el CD40 del linfocito B y su ligando en el linfocito T activado, que induce la enzima AID, responsable de la recombinación.

En los centros germinales de los ganglios esa ayuda la prestan sobre todo los linfocitos T foliculares (Tfh) productores de IL-4. La IL-13 comparte con la IL-4 la cadena IL-4Rα del receptor y también puede inducir el cambio a IgE, aunque su papel principal en el asma está en la vía aérea. La IL-4 actúa además sobre los linfocitos T vírgenes y favorece su diferenciación hacia Th2, de modo que la respuesta se amplifica a sí misma.

Citocinas de la respuesta alérgica

Molécula	Origen principal	Función en el asma alérgica
IL-4	Th2, Tfh, mastocitos, basófilos	Cambio de isotipo a IgE y diferenciación Th2
IL-13	Th2, ILC2	Hipersecreción de moco, hiperreactividad bronquial, también cambio a IgE
IL-5	Th2, ILC2	Producción, activación y supervivencia de los eosinófilos
Interferón gamma	Th1, NK	Inhibe la diferenciación Th2 y la producción de IgE
IL-1	Macrófagos, monocitos	Inflamación innata, fiebre, reactantes de fase aguda

De la sensibilización a la crisis

En la primera exposición el paciente se sensibiliza: produce IgE específica que se fija al receptor de alta afinidad FcεRI de los mastocitos y basófilos. En las exposiciones siguientes el alérgeno entrecruza esas IgE y desencadena dos fases.

• Respuesta inmediata, en minutos: los mastocitos liberan histamina, leucotrienos cisteinílicos y prostaglandina D2, que producen broncoconstricción, edema y secreción de moco.
• Respuesta tardía, horas después: llegan eosinófilos, linfocitos Th2 y basófilos, atraídos por quimiocinas y por la IL-5. Esta fase inflamatoria es la que mantiene la hiperreactividad bronquial y, con el tiempo, contribuye al remodelado de la vía aérea.

Implicaciones diagnósticas y terapéuticas

La sensibilización se demuestra con las pruebas cutáneas de punción (prick) o con la IgE específica en suero, y la inflamación de tipo 2 se estima con los eosinófilos en sangre y la fracción exhalada de óxido nítrico. Los corticoides inhalados son la base del tratamiento porque frenan esta inflamación de forma global.

En el asma grave no controlada, cada eslabón de la cascada es una diana. El omalizumab se une a la IgE libre y le impide fijarse a FcεRI. El mepolizumab y el reslizumab bloquean la IL-5 y el benralizumab su receptor, lo que reduce los eosinófilos. El dupilumab bloquea la cadena IL-4Rα y con ella las señales de la IL-4 y de la IL-13. El tezepelumab actúa más arriba, sobre la alarmina TSLP. La inmunoterapia con alérgenos, por su parte, desvía la respuesta hacia la tolerancia y modifica el curso de la enfermedad alérgica.

La respuesta a la pregunta 58 del MIR 2018

La pregunta pide la molécula responsable del aumento de la síntesis de IgE. Es la interleucina 4, producida por los linfocitos Th2 y Tfh, que junto con la señal CD40-CD40L induce en el linfocito B el cambio de isotipo hacia IgE: la respuesta correcta es la opción 3.