Pregunta 209 · Examen MIR 2018

Qué es un análisis de subgrupos

Un ensayo clínico se diseña para responder a una pregunta principal en el conjunto de la población incluida: si el tratamiento reduce o no la variable de resultado primaria. El análisis de subgrupos repite esa comparación dentro de grupos de pacientes definidos por una característica basal —edad, sexo, diabetes, función renal— con la intención de saber si el efecto es distinto en alguno de ellos.

Su problema es doble. Cada subgrupo tiene menos pacientes que el ensayo completo, así que pierde potencia para detectar diferencias reales; y cuantos más subgrupos se analizan, más probable es que alguno salga significativo por azar. Por eso el análisis de subgrupos es una de las fuentes clásicas de conclusiones falsas en los ensayos.

Error de tipo I, error de tipo II y potencia

El error de tipo I (alfa) es rechazar la hipótesis nula siendo cierta: encontrar una diferencia que no existe, un falso positivo. El valor de p es la probabilidad de obtener un resultado al menos tan extremo como el observado si la hipótesis nula fuera cierta, y se compara con el alfa fijado de antemano, habitualmente 0,05.

El error de tipo II (beta) es no rechazar la hipótesis nula siendo falsa: no detectar una diferencia que sí existe, un falso negativo. La potencia (1 − beta) es la probabilidad de detectar una diferencia real del tamaño previsto. Un resultado significativo solo puede ser un acierto o un error de tipo I; un resultado no significativo, un acierto o un error de tipo II.

El problema de las comparaciones múltiples

Con un alfa de 0,05, cada comparación tiene un 5 % de probabilidad de dar un falso positivo si no hay efecto real. Si se hacen k comparaciones independientes, la probabilidad de que al menos una salga significativa por azar es 1 − 0,95 elevado a k, y crece con rapidez:

Comparaciones independientes	Probabilidad de al menos un falso positivo
1	5 %
5	23 %
10	40 %
20	64 %

Con 20 subgrupos sin efecto real, lo esperable es encontrar alrededor de un resultado significativo. La forma más sencilla de corregirlo es la corrección de Bonferroni: dividir el alfa entre el número de comparaciones. Con 20 comparaciones, el umbral pasa de 0,05 a 0,0025. Es conservadora —aumenta el riesgo de error de tipo II—, pero deja claro el orden de magnitud del problema.

Cómo valorar la credibilidad de un efecto en un subgrupo

Un efecto en un subgrupo es más creíble cuanto más de estos requisitos cumple:

• Prespecificado: el subgrupo y la dirección esperada del efecto figuraban en el protocolo antes de conocer los resultados.
• Pocos subgrupos analizados, o un ajuste por comparaciones múltiples.
• Prueba de interacción significativa: lo correcto es comparar el efecto entre subgrupos (mayores frente a menores de 55 años), no mirar si el valor de p es significativo dentro de uno y no en el otro.
• Coherencia con el resultado global: un efecto beneficioso en un subgrupo cuando el conjunto del ensayo no muestra beneficio, o incluso muestra una tendencia contraria, es especialmente sospechoso.
• Plausibilidad biológica y reproducibilidad en otros ensayos.

Cuando no se cumplen, el hallazgo es exploratorio. No sirve para recomendar el tratamiento en ese grupo, pero sí para formular una hipótesis concreta que se confirma con un ensayo nuevo, con el subgrupo definido a priori y un tamaño muestral calculado para él. Las normas de publicación de ensayos piden, por la misma razón, declarar cuántos análisis de subgrupos se hicieron y distinguir los prespecificados de los exploratorios.

La respuesta a la pregunta 209 del MIR 2018

El ensayo no muestra diferencias en la población total (p = 0,68), y de los 20 subgrupos analizados solo uno, el de mayores de 55 años, alcanza la significación, y por muy poco (p = 0,048). Con 20 comparaciones, la probabilidad de que alguna sea significativa por azar ronda el 64 %, y ese valor de p no sobreviviría a una corrección de Bonferroni. El hallazgo no prueba que el fármaco funcione en mayores de 55 años, pero puede servir para plantear esa hipótesis y comprobarla en un ensayo diseñado para ello: la respuesta correcta es la opción 2.