Pregunta 187 · Examen MIR 2018

Qué es una mutación activadora de EGFR

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, o HER1) es un receptor transmembrana con actividad tirosina cinasa de la familia ErbB. En condiciones normales se activa cuando se une su ligando, se dimeriza y pone en marcha vías de proliferación y supervivencia celular como RAS-MAPK y PI3K-AKT.

En una parte de los cánceres de pulmón no microcíticos (CPNM), el gen tiene mutaciones en el dominio tirosina cinasa (exones 18 a 21) que dejan el receptor activado de forma constitutiva, sin necesidad de ligando. El tumor pasa a depender de esa señal para crecer —lo que se llama adicción oncogénica—, y por eso bloquearla con un inhibidor de la tirosina cinasa (ITK) produce respuestas rápidas e intensas.

Tipos de mutación y su significado

La gran mayoría de las mutaciones sensibilizantes son de dos tipos: las deleciones del exón 19 y la mutación puntual L858R del exón 21. Juntas suponen en torno al 85 % de las mutaciones de EGFR y son las que predicen mejor respuesta a los ITK.

Alteración	Localización	Significado clínico
Deleción del exón 19	Exón 19	Sensibilizante, la más frecuente
L858R	Exón 21	Sensibilizante
Mutaciones poco frecuentes (G719X, L861Q, S768I)	Exones 18, 21 y 20	Sensibilidad variable a los ITK
Inserciones del exón 20	Exón 20	Resistentes a los ITK clásicos; tienen tratamiento dirigido propio
T790M	Exón 20	Mecanismo frecuente de resistencia adquirida a los ITK de primera y segunda generación; sensible a osimertinib

Epidemiología: a quién afecta

Las mutaciones de EGFR aparecen casi siempre en el adenocarcinoma y son raras en el carcinoma epidermoide. Su frecuencia depende mucho del origen étnico: se encuentran en torno al 10-15 % de los adenocarcinomas de pacientes caucásicos y en torno al 30-50 % en pacientes del este asiático.

Además del origen asiático y la histología, se asocian a no haber fumado nunca o haber fumado poco y al sexo femenino. Este perfil orienta, pero no sirve para seleccionar a quién se estudia: un fumador o un varón también pueden tener la mutación, y por eso el análisis molecular no se limita a ese grupo.

Cuándo y cómo se determina

Las guías recomiendan estudiar EGFR en todo CPNM no escamoso avanzado, y valorarlo en el escamoso de pacientes no fumadores o jóvenes. Hoy se determina también en el adenocarcinoma resecado en estadios iniciales, porque condiciona el tratamiento adyuvante.

Lo preferible es la secuenciación masiva (NGS) del tejido tumoral, que analiza a la vez EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS y el resto de dianas accionables. Cuando no hay tejido suficiente, la biopsia líquida, que detecta ADN tumoral circulante en sangre, es una alternativa útil; si es negativa, conviene confirmar en tejido. La biopsia líquida es también la forma habitual de buscar la T790M cuando el tumor progresa.

Tratamiento del CPNM avanzado con EGFR mutado

Los ITK de EGFR se agrupan en tres generaciones:

• Primera generación (gefitinib, erlotinib): inhibidores reversibles.
• Segunda generación (afatinib, dacomitinib): inhibidores irreversibles de varios receptores de la familia ErbB, más eficaces en algunos escenarios pero con más toxicidad.
• Tercera generación (osimertinib): irreversible, selectivo para las mutaciones sensibilizantes y para la T790M, y con buena penetración en el sistema nervioso central.

Frente a la quimioterapia basada en platino, los ITK consiguen en estos pacientes más respuestas, mayor supervivencia libre de progresión y mejor tolerancia, y son el tratamiento de primera línea. Osimertinib es hoy la opción preferente en primera línea; su combinación con quimioterapia o la asociación de amivantamab con lazertinib son alternativas que prolongan el control de la enfermedad a costa de más toxicidad. La inmunoterapia aporta poco en estos tumores.

Los efectos adversos más característicos de los ITK de EGFR son el exantema acneiforme, la diarrea, la paroniquia y la sequedad cutánea, consecuencia de la inhibición del receptor en la piel y el tubo digestivo. La neumonitis intersticial es rara pero obliga a suspender el fármaco.

La resistencia aparece de forma casi constante con el tiempo. Tras un ITK de primera o segunda generación, en torno a la mitad de los casos se debe a la T790M, y entonces osimertinib es eficaz. Tras osimertinib los mecanismos son más heterogéneos (amplificación de MET, otras mutaciones de EGFR, transformación a carcinoma microcítico), y por eso se recomienda una nueva biopsia al progresar.

La respuesta a la pregunta 187 del MIR 2018

La pregunta pide la afirmación falsa, y lo es la opción 1: invierte la epidemiología, porque las mutaciones de EGFR son mucho más frecuentes en población del este asiático que en caucásicos, no al revés. El resto describe rasgos reales de estos tumores: la localización en los exones 19 y 21, el predominio en adenocarcinoma, no fumadores y mujeres, y la superioridad de los ITK sobre la quimioterapia en la enfermedad avanzada.