Pregunta 102 · Examen MIR 2018

Los subtipos del cáncer de mama y por qué guían el tratamiento

El tratamiento sistémico adyuvante del cáncer de mama no se decide solo por el tamaño o los ganglios, sino por la biología del tumor. En la práctica, los subtipos moleculares se aproximan con cuatro marcadores de inmunohistoquímica: receptores de estrógenos (RE), receptores de progesterona (RP), HER2 y el índice de proliferación Ki67. Cada subtipo tiene su diana y su tratamiento.

Subtipo	Perfil	Tratamiento sistémico de base
Luminal A	RE+, RP alto, HER2−, Ki67 bajo, bajo grado	Hormonoterapia; la quimioterapia aporta poco en la mayoría
Luminal B HER2 negativo	RE+, HER2−, con Ki67 alto, RP bajo o alto grado	Hormonoterapia, con quimioterapia según el riesgo
HER2 positivo	Sobreexpresión o amplificación de HER2, con o sin receptores	Quimioterapia con anti-HER2 (trastuzumab ± pertuzumab), más hormonoterapia si RE+
Triple negativo	RE−, RP−, HER2−	Quimioterapia

El tumor de la paciente de la pregunta, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, grado 3 y Ki67 del 25 %, es un luminal B HER2 negativo: hormonosensible, pero más proliferativo y con peor pronóstico que el luminal A.

Cuándo añadir quimioterapia en un tumor hormonosensible

En los tumores con receptores positivos y HER2 negativo, la hormonoterapia es obligada; la duda es si la quimioterapia añade beneficio. La respuesta depende del riesgo de recaída, que se estima con factores clínicos y patológicos:

• Afectación ganglionar. Es el factor pronóstico más potente. La presencia de una macrometástasis (pN1) eleva claramente el riesgo.
• Grado histológico y Ki67. Un grado 3 y una proliferación alta indican un tumor más agresivo y más sensible a la quimioterapia.
• Tamaño tumoral. Un pT2 (más de 2 cm y hasta 5 cm) suma riesgo.
• Expresión de receptores. Unos RP bajos o una expresión débil de RE reducen la hormonosensibilidad.
• Edad y estado menopáusico. El beneficio de la quimioterapia en los tumores luminales es mayor en las mujeres jóvenes.

Cuando varios de estos factores coinciden, como en esta paciente, se indica quimioterapia. El esquema estándar combina antraciclinas y taxanos, por ejemplo doxorrubicina con ciclofosfamida seguidas de paclitaxel. En pacientes con contraindicación para las antraciclinas, como una cardiopatía previa, se usan esquemas sin ellas, como docetaxel con ciclofosfamida.

Qué ha cambiado: las plataformas genómicas

Hoy, en los tumores luminales HER2 negativos sin afectación ganglionar o con uno a tres ganglios afectos, la decisión se apoya a menudo en firmas genómicas (Oncotype DX, MammaPrint, entre otras), que identifican a qué pacientes beneficia de verdad la quimioterapia. En mujeres posmenopáusicas con uno a tres ganglios afectos y bajo riesgo genómico, la quimioterapia puede evitarse. La pregunta se planteó sin ese dato; con solo los factores clínicos, el grado 3, el Ki67 alto y el ganglio positivo inclinan la decisión hacia la quimioterapia.

La hormonoterapia adyuvante

El carcinoma infiltrante con receptores hormonales positivos debe recibir hormonoterapia, haya recibido quimioterapia o no. Las dos estrategias actúan por mecanismos distintos y se suman. La quimioterapia se completa primero y la hormonoterapia se inicia después, durante un mínimo de cinco años, prolongables en las pacientes de alto riesgo.

Situación	Fármacos	Efectos adversos característicos
Posmenopausia	Inhibidores de la aromatasa (anastrozol, letrozol, exemestano), solos o en secuencia con tamoxifeno	Osteoporosis, artralgias, síntomas por déficit estrogénico
Premenopausia	Tamoxifeno; en las de alto riesgo, supresión ovárica con tamoxifeno o con un inhibidor de la aromatasa	Tamoxifeno: sofocos, enfermedad tromboembólica, cáncer de endometrio

Los inhibidores de la aromatasa bloquean la síntesis periférica de estrógenos, que es la principal fuente en la posmenopausia; por eso no sirven solos si el ovario sigue funcionando. Obligan a vigilar la densidad mineral ósea. En las pacientes con ganglios afectos y criterios de alto riesgo, las guías actuales contemplan además añadir a la hormonoterapia un inhibidor de CDK4/6, como abemaciclib o ribociclib.

El tratamiento anti-HER2

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra HER2 y solo tiene indicación cuando el tumor es HER2 positivo: sobreexpresión intensa por inmunohistoquímica (3+) o amplificación demostrada por hibridación in situ. En un tumor HER2 negativo no tiene diana y únicamente añade toxicidad, sobre todo una disfunción ventricular que obliga a controlar la fracción de eyección durante el tratamiento.

La respuesta a la pregunta 102 del MIR 2018

La paciente tiene un carcinoma luminal B HER2 negativo de grado 3, con Ki67 del 25 % y una macrometástasis ganglionar. Ese riesgo justifica la quimioterapia adyuvante con antraciclinas y taxanos, y los receptores hormonales positivos obligan a continuar con hormonoterapia, que en una mujer de 64 años incluirá un inhibidor de la aromatasa. Las dos cosas a la vez, en ese orden, es la opción 2.