Pregunta 214 · Examen MIR 2017

Metástasis hepáticas del cáncer colorrectal: resecables o no

El hígado es la localización más frecuente de las metástasis del cáncer colorrectal, a través del drenaje venoso portal. La primera decisión ante una recaída hepática es si la enfermedad puede resecarse con intención curativa. La resecabilidad no depende del número de lesiones en sí, sino de que pueda extirparse toda la enfermedad con márgenes libres dejando un remanente hepático suficiente y bien vascularizado, y se decide en un comité multidisciplinar.

Cuando las metástasis afectan a todos los segmentos, como en el paciente de la pregunta, no queda hígado sano suficiente para una resección completa: la enfermedad es irresecable y el tratamiento es sistémico. En algunos pacientes inicialmente irresecables, la quimioterapia consigue una respuesta que permite operar después (tratamiento de conversión).

Los biomarcadores que deciden el tratamiento

En el cáncer colorrectal metastásico se determina, antes de empezar la primera línea, el perfil molecular del tumor:

• RAS (KRAS y NRAS, exones 2, 3 y 4): una mutación en cualquiera de ellos excluye el uso de anticuerpos anti-EGFR.
• BRAF V600E: marca un pronóstico desfavorable y permite el tratamiento dirigido con un inhibidor de BRAF (encorafenib) asociado a un anti-EGFR.
• Inestabilidad de microsatélites o deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (MSI-H/dMMR): predice respuesta a la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control, que es de elección en primera línea en este subgrupo.

Hoy no basta con estudiar KRAS: el estudio de RAS ampliado incluye NRAS, porque las mutaciones de ambos genes tienen el mismo significado predictivo.

Por qué la mutación de KRAS anula a los anti-EGFR

Cetuximab y panitumumab bloquean el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en la membrana de la célula tumoral. La señal del receptor se transmite hacia el núcleo a través de la vía RAS-RAF-MEK-ERK. Cuando KRAS está mutado, la proteína queda activada de forma constitutiva, por debajo del receptor: la vía proliferativa funciona aunque el EGFR esté bloqueado. El anticuerpo no aporta beneficio y sí sus efectos adversos, y en algunos estudios su combinación con quimioterapia basada en oxaliplatino resultó incluso perjudicial en tumores mutados.

Quimioterapia de primera línea

La base del tratamiento es un doblete con fluoropirimidinas: FOLFOX (5-fluorouracilo en infusión, ácido folínico y oxaliplatino), CAPOX (capecitabina oral y oxaliplatino) o FOLFIRI (5-fluorouracilo, ácido folínico e irinotecán). Su eficacia es comparable y la elección depende de la toxicidad y del perfil del paciente. En pacientes jóvenes y en muy buen estado, el triplete FOLFOXIRI consigue más respuestas a cambio de más toxicidad. A la quimioterapia se añade un fármaco biológico según el perfil molecular.

Fármaco biológico	Diana	Cuándo se usa	Toxicidad característica
Bevacizumab	VEGF (antiangiogénico)	Con independencia del estado de RAS	Hipertensión, proteinuria, trombosis, hemorragia, perforación intestinal, retraso de la cicatrización
Cetuximab, panitumumab	EGFR	Solo en tumores RAS no mutados, con más beneficio en los de colon izquierdo	Exantema acneiforme, hipomagnesemia, diarrea

En un tumor con RAS mutado, como el de la pregunta, la primera línea es un doblete de quimioterapia, con frecuencia asociado a bevacizumab. Entre los efectos adversos propios de la quimioterapia destacan la neuropatía sensitiva del oxaliplatino, aguda y desencadenada por el frío o acumulativa, y la diarrea y la neutropenia del irinotecán.

El estado funcional como requisito

La intensidad del tratamiento se ajusta al estado general, la edad biológica y las comorbilidades. Un paciente con buen estado funcional y sin enfermedades asociadas es candidato a quimioterapia combinada, que prolonga la supervivencia. En pacientes frágiles se puede optar por una fluoropirimidina en monoterapia, y el tratamiento exclusivamente sintomático queda para quienes tienen un mal estado funcional o rechazan el tratamiento oncológico.

El lugar del trasplante hepático

El trasplante hepático por metástasis colorrectales irresecables limitadas al hígado se ha explorado en programas muy seleccionados, en pacientes con el tumor primario resecado, sin enfermedad extrahepática y con respuesta mantenida a la quimioterapia. Es una indicación excepcional y posterior al tratamiento sistémico, nunca el tratamiento inicial.

La respuesta a la pregunta 214 del MIR 2017

El paciente tiene buen estado general, metástasis hepáticas irresecables y un tumor con mutación de KRAS. Le corresponde quimioterapia sistémica de primera línea con un doblete, y la mutación de KRAS excluye añadir un anti-EGFR. El tratamiento inicial más adecuado es FOLFOX, la opción 3. La clave refleja lo que siguen recomendando las guías actuales, que además piden ampliar el estudio a NRAS, BRAF y la inestabilidad de microsatélites antes de elegir la primera línea.