Pregunta 117 · Examen MIR 2017

El ensayo clínico de fase III

El desarrollo clínico de un medicamento se ordena en fases. La fase I estudia la seguridad, la tolerancia y la farmacocinética, habitualmente en pocos voluntarios sanos. La fase II explora la eficacia y la dosis en un número limitado de pacientes. La fase III es la confirmatoria: con muestras amplias de pacientes con la indicación, compara el nuevo fármaco con el tratamiento de referencia o con placebo y aporta los datos de eficacia y seguridad en los que se basa la autorización. La fase IV se desarrolla tras la comercialización.

Por ser confirmatorio, el ensayo de fase III es el que exige el diseño más riguroso. Ese diseño se define por cuatro decisiones: cómo se asignan los tratamientos, quién conoce cuál recibe cada paciente, qué grupo control se usa y cómo se organiza la exposición a los tratamientos en el tiempo.

Aleatorización y enmascaramiento

La asignación aleatoria reparte al azar a los pacientes entre los grupos, de modo que los factores pronósticos, conocidos y desconocidos, tienden a distribuirse por igual. Evita el sesgo de selección y es la base de la comparabilidad. Para que funcione, la secuencia debe estar oculta a quien incluye a los pacientes.

El enmascaramiento impide que el conocimiento del tratamiento influya en los resultados. En un ensayo abierto todos saben qué recibe cada paciente; en el simple ciego lo desconoce el paciente; en el doble ciego, el paciente y el investigador que lo trata y evalúa. El doble ciego protege frente al sesgo de evaluación y frente a diferencias en el manejo de los grupos, y es especialmente necesario cuando la variable de resultado tiene un componente de juicio. Cuando los fármacos difieren en forma o pauta, se mantiene con la técnica de doble simulación (double dummy).

Diseño paralelo y diseño cruzado

En el diseño paralelo cada paciente recibe uno solo de los tratamientos durante todo el estudio y se comparan los resultados entre grupos. Es aplicable a cualquier enfermedad, aguda o crónica, y es el diseño habitual en fase III.

En el diseño cruzado cada paciente recibe sucesivamente los dos tratamientos, en orden aleatorio, separados por un periodo de lavado, y actúa como su propio control. Reduce la variabilidad y el tamaño muestral necesario, pero solo es válido si se cumplen condiciones estrictas:

• Enfermedad crónica y estable, que vuelva a la situación basal al terminar cada periodo.
• Tratamiento de efecto rápido y reversible, sin efecto residual que contamine el periodo siguiente (efecto de arrastre).
• Periodo de lavado suficiente entre ambos tratamientos.

Por eso el diseño cruzado no es aplicable a enfermedades agudas que se curan o cambian de forma irreversible con el primer tratamiento, como una infección: tras el primer periodo no queda una enfermedad comparable sobre la que probar el segundo fármaco.

	Paralelo	Cruzado
Tratamientos por paciente	Uno	Todos, en orden aleatorio
Control	Otro grupo de pacientes	El propio paciente
Tamaño muestral	Mayor	Menor
Tipo de enfermedad	Aguda o crónica	Crónica y estable
Riesgo específico	Mayor variabilidad entre pacientes	Efecto de arrastre y abandonos entre periodos

Placebo o comparador activo

El grupo control puede recibir placebo o un tratamiento activo. El placebo da la estimación más limpia del efecto del fármaco, pero su uso está limitado por la ética. La Declaración de Helsinki establece que un nuevo tratamiento debe compararse con la mejor intervención probada; el placebo solo se acepta cuando no existe una intervención probada o cuando hay razones metodológicas sólidas y los pacientes no quedan expuestos a un riesgo de daño grave o irreversible por no recibir el mejor tratamiento.

En una infección grave para la que existen antibióticos eficaces, dejar a un grupo con placebo expondría a los pacientes a complicaciones graves, como la sepsis, y no es aceptable. El control tiene que ser un antibiótico de eficacia demostrada en la indicación. Con comparador activo, el objetivo suele ser demostrar que el nuevo fármaco no es inferior al de referencia dentro de un margen fijado de antemano, y la variable principal en un ensayo de eficacia bacteriológica es la erradicación del microorganismo causal.

La respuesta a la pregunta 117 del MIR 2017

La pielonefritis aguda grave es una infección aguda que se cura con el tratamiento, lo que descarta el diseño cruzado, y para la que existen antibióticos eficaces, lo que descarta el placebo. El ensayo confirmatorio adecuado combina un diseño paralelo, asignación aleatoria, doble ciego y un antibiótico de referencia como control: la respuesta correcta es la opción 2.