Porfiria variegata

Las porfirias: un bloqueo en la síntesis del hemo

Las porfirias son enfermedades, en su mayoría hereditarias, causadas por la deficiencia de una de las enzimas de la vía de síntesis del hemo. Al bloquearse un paso se acumulan los compuestos previos al defecto, y su naturaleza química determina la clínica. Los precursores tempranos, el ácido aminolevulínico (ALA) y el porfobilinógeno (PBG), no son fotoactivos y se asocian a crisis neuroviscerales. Las porfirinas, en cambio, absorben la luz visible y generan especies reactivas de oxígeno en la piel, de modo que su depósito produce fotosensibilidad.

Por eso se dividen en agudas, con crisis neuroviscerales, y cutáneas. La porfiria variegata pertenece a los dos grupos: su déficit se sitúa al final de la vía, por lo que acumula porfirinas fotoactivas y, cuando la síntesis hepática de hemo se dispara, también ALA y PBG.

Porfiria	Enzima deficiente	Herencia	Crisis agudas	Lesiones cutáneas
Déficit de ALA-deshidratasa	ALA deshidratasa	Autosómica recesiva	Sí	No
Porfiria aguda intermitente	PBG desaminasa	Autosómica dominante	Sí	No
Coproporfiria hereditaria	Coproporfirinógeno oxidasa	Autosómica dominante	Sí	Sí, menos frecuentes
Porfiria variegata	Protoporfirinógeno oxidasa	Autosómica dominante	Sí	Sí, frecuentes
Porfiria cutánea tarda	Uroporfirinógeno descarboxilasa	Adquirida en la mayoría; dominante en la forma familiar	No	Sí: ampollas y fragilidad

Porfiria variegata: genética y epidemiología

Se debe a mutaciones del gen PPOX y se hereda de forma autosómica dominante con penetrancia baja: la mayoría de los portadores nunca tiene síntomas, y la enfermedad necesita desencadenantes para manifestarse. Es rara en casi todo el mundo, salvo en la población blanca de Sudáfrica, donde un efecto fundador la hace especialmente frecuente. Las crisis son más habituales en mujeres y excepcionales antes de la pubertad.

Las dos caras de la clínica

Crisis aguda neurovisceral

Los desencadenantes son los que inducen la ALA sintasa hepática o aumentan la demanda de hemo: fármacos porfirinogénicos (muchos inductores del citocromo P450, como los barbitúricos, algunos antiepilépticos o las sulfamidas), las hormonas sexuales, en especial la progesterona y los progestágenos, el ayuno o las dietas hipocalóricas, el alcohol, el tabaco y las infecciones. Los anticonceptivos hormonales, como en la paciente de la pregunta, son un desencadenante clásico.

El síntoma dominante es un dolor abdominal intenso, difuso y mal localizado, con poca expresión en la exploración y sin signos peritoneales, acompañado de náuseas, vómitos y estreñimiento. Son frecuentes la taquicardia y la hipertensión por hiperactividad simpática, la hiponatremia por secreción inadecuada de ADH, la orina oscura o rojiza y los síntomas psiquiátricos. La complicación más temida es la neuropatía motora, de predominio proximal, que puede progresar hasta la insuficiencia respiratoria. Estos pacientes acumulan a menudo ingresos por dolor abdominal sin diagnóstico.

Lesiones cutáneas

Son indistinguibles de las de la porfiria cutánea tarda: fragilidad cutánea con erosiones ante traumatismos mínimos, ampollas tensas en zonas fotoexpuestas (dorso de las manos, antebrazos, cara y cuello) que curan con costras, cicatrices y quistes de milio, hiperpigmentación y, a veces, hipertricosis facial. Pueden presentarse sin crisis agudas, y en una parte de los pacientes son la única manifestación.

Diagnóstico bioquímico

Ante la sospecha de una crisis aguda, la prueba inicial es el PBG en orina, que se eleva durante el ataque, de forma más marcada y persistente en la porfiria aguda intermitente. Confirmada la porfiria aguda, el perfil de porfirinas distingue el tipo:

• Porfiria variegata: protoporfirina fecal elevada, junto con coproporfirina, y un pico de fluorescencia plasmática en torno a 626 nm, muy característico, que la separa de la porfiria cutánea tarda y de la coproporfiria hereditaria.
• Coproporfiria hereditaria: predominio de coproporfirina III en heces.
• Porfiria aguda intermitente: porfirinas fecales normales o casi normales.
• Porfiria cutánea tarda: uroporfirina y porfirinas heptacarboxiladas elevadas en orina, con PBG normal.

El estudio del gen PPOX confirma el diagnóstico y permite identificar a los familiares portadores, que deben evitar los desencadenantes aunque estén asintomáticos.

Tratamiento de la crisis y de la piel

La crisis se trata como la de cualquier porfiria hepática aguda: retirada de los desencadenantes, analgesia con opioides, antieméticos seguros, aporte de hidratos de carbono y, en los ataques moderados o graves, hemina intravenosa, que frena por retroalimentación la ALA sintasa y es el tratamiento de elección. Hay que corregir la hiponatremia con prudencia y vigilar la función respiratoria. En los pacientes con crisis recurrentes puede emplearse givosirán, un ARN de interferencia que reduce la síntesis hepática de ALA sintasa. La seguridad de cualquier fármaco nuevo debe consultarse en las bases de datos especializadas en porfirias.

Las lesiones cutáneas no responden a las flebotomías ni a la hidroxicloroquina, eficaces en la porfiria cutánea tarda. Se manejan con fotoprotección física, porque los filtros solares convencionales bloquean mal la luz visible que activa las porfirinas, y evitando los traumatismos.

La respuesta a la pregunta 20 del MIR 2026

La paciente reúne las dos vertientes: crisis repetidas de dolor abdominal sin diagnóstico, con un desencadenante hormonal como los anticonceptivos, y fotosensibilidad con ampollas y fragilidad cutánea en el dorso de las manos y el cuello. De las porfirias que se ofrecen, la única que explica ambas es la porfiria variegata, la opción 2.