Hemofilia A con inhibidor y sangrado agudo

Qué es un inhibidor en la hemofilia A

La hemofilia A es el déficit hereditario del factor VIII, ligado al cromosoma X. Su gravedad se define por la actividad plasmática del factor: grave por debajo del 1 %, moderada entre el 1 % y el 5 %, y leve por encima del 5 % y por debajo del 40 %. En la forma grave aparecen hemorragias espontáneas, sobre todo hemartrosis y hematomas musculares.

El inhibidor es un aloanticuerpo IgG que neutraliza el factor VIII administrado. Es la complicación más importante del tratamiento sustitutivo: aparece en alrededor de un 25-30 % de los pacientes con hemofilia A grave, en su mayoría durante los primeros 50 días de exposición al concentrado. El riesgo es mayor con las mutaciones que impiden sintetizar proteína, como la inversión del intrón 22 o las grandes deleciones, porque el sistema inmunitario no reconoce el factor VIII como propio.

Cómo se mide y por qué importa el título

El inhibidor se cuantifica con el método Bethesda, en unidades Bethesda por mililitro (UB/ml). El punto de corte es de 5 UB/ml:

	Bajo título	Alto título
Título	Menos de 5 UB/ml	5 UB/ml o más
Respuesta a nueva exposición	Habitualmente sin aumento importante (bajo respondedor)	Aumento rápido del título (respuesta anamnésica)
Sangrado agudo	Puede tratarse con dosis más altas de factor VIII	El factor VIII queda neutralizado: agentes de puenteo

Con un inhibidor de alto título, por mucho factor VIII que se administre, el anticuerpo lo inactiva. La hemorragia hay que controlarla generando trombina por un camino que no dependa de él.

Los agentes de puenteo

Se llaman así porque «saltan» el paso de la coagulación que requiere el factor VIII y el factor IX: la formación del complejo tenasa intrínseco, que activa el factor X sobre la superficie de la plaqueta.

Factor VII activado recombinante (rFVIIa)

A dosis fisiológicas, el factor VIIa actúa unido al factor tisular. A las dosis farmacológicas que se usan en la hemofilia, el rFVIIa se une además a la superficie de la plaqueta activada y activa directamente el factor X, sin necesitar factor VIII ni factor IX. Se genera así trombina localizada en el lugar de la lesión. La pauta habitual es de 90 µg/kg cada 2-3 horas hasta controlar la hemorragia, aunque también se usan dosis únicas más altas. Su vida media es corta, lo que obliga a dosis repetidas.

Concentrado de complejo protrombínico activado (CCPa)

Contiene los factores vitamina K dependientes, algunos en forma activada, y genera trombina a través de varios puntos de la cascada. Se administra cada 8-12 horas sin superar los 200 U/kg al día, por el riesgo de trombosis y de coagulación intravascular diseminada.

Ambos son eficaces en la hemartrosis y en la mayoría de las hemorragias, sin que uno sea superior de forma sistemática; la respuesta varía entre pacientes y, si uno falla, se cambia al otro. Ninguno dispone de una prueba de laboratorio fiable para monitorizar su efecto, de modo que la respuesta se valora clínicamente.

Profilaxis: el papel del emicizumab

El emicizumab es un anticuerpo monoclonal biespecífico que une el factor IX activado y el factor X, y los acerca como haría el factor VIII. No tiene la estructura del factor VIII, de modo que el inhibidor no lo reconoce. Se administra por vía subcutánea, de forma semanal, quincenal o mensual, y ha reducido de forma drástica los sangrados en pacientes con y sin inhibidor. Es un tratamiento profiláctico: su efecto es mantenido y no se puede aumentar a demanda para controlar una hemorragia aguda.

Cuando un paciente en profilaxis con emicizumab sangra, se prefiere el rFVIIa. El CCPa a dosis acumuladas altas en combinación con emicizumab se ha asociado a microangiopatía trombótica y a trombosis. Además, el emicizumab normaliza el tiempo de tromboplastina parcial activada e interfiere con las determinaciones de factor VIII en una etapa, por lo que estas pruebas dejan de reflejar el estado hemostático del paciente y hacen falta ensayos cromogénicos específicos.

Tratamientos complementarios y erradicación del inhibidor

El ácido tranexámico estabiliza el coágulo al inhibir la fibrinólisis. Es útil en las hemorragias de mucosas y en la cirugía dental, pero no genera trombina y no basta por sí solo. Su asociación con el CCPa se maneja con precaución por el riesgo trombótico. La desmopresina libera factor VIII y factor de von Willebrand de los depósitos endoteliales y sirve en la hemofilia A leve y en algunas moderadas; en la grave no hay reserva de factor VIII que liberar.

A largo plazo, la inducción de tolerancia inmune, con la administración regular de factor VIII durante meses, consigue erradicar el inhibidor en una proporción importante de pacientes y permite volver al tratamiento sustitutivo. En la hemartrosis aguda, además del tratamiento hemostático precoz, se indican reposo articular, frío local y analgesia sin antiinflamatorios no esteroideos, seguidos de fisioterapia para evitar la artropatía hemofílica.

La respuesta a la pregunta 145 del MIR 2025

El paciente tiene una hemofilia A grave con un inhibidor de alto título y una hemartrosis aguda. El factor VIII quedaría neutralizado, así que la hemorragia se controla con un agente de puenteo que genere trombina sin necesitar factor VIII. Entre las opciones, ese agente es el factor VII activado recombinante: la respuesta correcta es la opción 4.