Hipercolesterolemia poligénica

Qué es la hipercolesterolemia poligénica

Es la forma más frecuente de hipercolesterolemia primaria. No la causa una mutación de gran efecto, sino la suma de muchas variantes genéticas comunes, cada una con un efecto pequeño sobre el colesterol LDL, a las que se añaden factores ambientales: dieta rica en grasas saturadas, exceso de peso, sedentarismo. El resultado es una elevación moderada del colesterol LDL, con triglicéridos normales o poco alterados, que suele hacerse evidente en la edad adulta.

Lo que la define en la práctica es lo que le falta: no hay un patrón de herencia mendeliano claro en la familia, no hay estigmas físicos como los xantomas tendinosos y las cifras no alcanzan los valores extremos de las formas monogénicas. Es, por tanto, un diagnóstico que se hace contrastando el perfil del paciente con el de las dislipemias familiares.

Cómo leer un perfil lipídico

El primer paso es estimar el colesterol LDL. Con la fórmula de Friedewald, válida mientras los triglicéridos no sean muy altos, LDL = colesterol total − HDL − triglicéridos/5 (en mg/dl). Con valores intermedios de los del paciente de la pregunta, un colesterol total de 270, un HDL de 48 y unos triglicéridos de 180 mg/dl darían un LDL de 270 − 48 − 36 = 186 mg/dl: una elevación clara, pero moderada, con un HDL normal y unos triglicéridos solo algo altos.

El segundo paso es descartar causas secundarias, que pueden simular o agravar una dislipemia primaria: hipotiroidismo, síndrome nefrótico, colestasis, diabetes mal controlada, obesidad y fármacos. El alcohol merece mención aparte, porque eleva sobre todo los triglicéridos; en un bebedor habitual, una hipertrigliceridemia leve se explica sin necesidad de suponer una alteración genética.

El tercer paso, y el decisivo para clasificar, es la historia familiar: dislipemia conocida y cardiopatía isquémica precoz en familiares de primer grado.

Las dislipemias primarias con las que se compara

Dislipemia	Base genética	Perfil lipídico	Datos que la sugieren
Hipercolesterolemia poligénica	Muchas variantes de efecto pequeño, más ambiente	LDL moderadamente alto	Sin herencia mendeliana ni xantomas
Hipercolesterolemia familiar heterocigota	Monogénica, autosómica dominante (LDLR, APOB, PCSK9)	LDL muy alto desde la infancia	Xantomas tendinosos, arco corneal precoz, familiares con LDL alto y cardiopatía precoz
Hiperlipemia familiar combinada	Herencia compleja con agregación familiar	Colesterol alto, triglicéridos altos o ambos, variable en el tiempo	Familiares con fenotipos distintos y cardiopatía precoz; apoB elevada
Disbetalipoproteinemia	Homocigosis apoE2/E2 más un segundo factor	Colesterol y triglicéridos elevados en proporción parecida	Xantomas palmares estriados y tuberoeruptivos

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

Se debe sobre todo a mutaciones del receptor de LDL y, con menos frecuencia, de la apolipoproteína B o de PCSK9. Al ser autosómica dominante, cada familiar de primer grado tiene un 50 % de probabilidades de heredarla, y el colesterol está elevado desde la infancia. Los xantomas tendinosos, en el tendón de Aquiles y en los extensores de los dedos, son muy característicos, aunque su ausencia no la descarta. Para el diagnóstico clínico se usan puntuaciones como la de la Dutch Lipid Clinic Network, que suman cifras de LDL, antecedentes familiares, signos físicos y, si existe, el estudio genético.

Hiperlipemia familiar combinada

Es una de las dislipemias genéticas que más se asocian a cardiopatía isquémica precoz. Su rasgo definitorio es que en la misma familia, e incluso en la misma persona a lo largo del tiempo, el fenotipo cambia: unos tienen el colesterol alto, otros los triglicéridos, otros ambos. Por eso no se puede diagnosticar con un único análisis de un único paciente: exige demostrar la agregación familiar.

Disbetalipoproteinemia

Se acumulan restos de lipoproteínas ricas en triglicéridos porque la apoE2 se une mal a sus receptores hepáticos. La homocigosis E2/E2 no basta: hace falta un segundo factor, como obesidad, diabetes o hipotiroidismo. El colesterol y los triglicéridos se elevan de forma marcada y en proporción similar.

Qué cambia en el tratamiento

En prevención secundaria, como tras un infarto, el tipo de dislipemia no modifica el objetivo. Las guías europeas recomiendan reducir el LDL al menos un 50 % y por debajo de 55 mg/dl, empezando por una estatina de alta intensidad y añadiendo ezetimiba si no se alcanza el objetivo y, si aun así no se logra, un inhibidor de PCSK9. Dejar el tabaco y reducir el alcohol forman parte del tratamiento. La clasificación sí importa para el estudio de la familia: una forma monogénica justifica el cribado en cascada de los familiares de primer grado, algo que no procede en la poligénica.

La respuesta a la pregunta 191 del MIR 2022

El paciente tiene una hipercolesterolemia moderada con HDL normal y triglicéridos apenas altos, explicables por el alcohol, sin xantomas, con unos padres longevos sin enfermedad cardiovascular y unos hermanos sanos. Sin agregación familiar no puede plantearse ninguna de las formas monogénicas ni la hiperlipemia familiar combinada, y el perfil no es el de la disbetalipoproteinemia. Lo más probable es la forma más común y sin patrón familiar: la respuesta correcta es la opción 4, hipercolesterolemia poligénica.