Tratamiento de COVID-19 grave con tocilizumab

Dos fases en la COVID-19 grave

La enfermedad por SARS-CoV-2 que requiere ingreso evoluciona en dos tiempos que se solapan. En los primeros días predomina la replicación viral, y ahí los antivirales tienen su mayor efecto. Después, en una parte de los pacientes, la lesión pulmonar pasa a depender sobre todo de una respuesta inflamatoria desregulada del huésped, con liberación de citocinas —entre ellas la interleucina 6 (IL-6)—, daño alveolar difuso, inmunotrombosis y empeoramiento de la hipoxemia, a menudo en la segunda semana desde el inicio de los síntomas. En esa fase, el tratamiento que cambia el pronóstico es el inmunomodulador.

Los marcadores de esa respuesta son la fiebre persistente, la proteína C reactiva (PCR) elevada, la ferritina, el dímero D y la linfopenia. La PCR es el que más se ha usado para decidir: en el ensayo RECOVERY, el beneficio del tocilizumab se demostró en pacientes hipoxémicos con una PCR de 75 mg/L o más.

Dexametasona: la base del tratamiento inflamatorio

La dexametasona a 6 mg al día durante un máximo de 10 días, o hasta el alta, reduce la mortalidad en los pacientes hospitalizados que necesitan oxígeno, y el beneficio es mayor cuanto más soporte respiratorio requieren. En el paciente sin necesidad de oxígeno no aporta beneficio y podría ser perjudicial, por lo que no se usa salvo que haya otra indicación. Las dosis altas de corticoide, como los bolos de metilprednisolona, no han mostrado ventaja frente a la dosis estándar y aumentan la hiperglucemia y las infecciones.

Tocilizumab: bloqueo del receptor de la IL-6

El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor de la IL-6, tanto soluble como de membrana. Bloquea la señal de esta citocina, clave en la respuesta de fase aguda, la fiebre y la síntesis hepática de PCR y ferritina. En la COVID-19 se administra en dosis única intravenosa de 8 mg/kg, sin superar 800 mg, añadido a la dexametasona y no en su sustitución.

Se recomienda en el paciente hospitalizado que, pese al corticoide, empeora con necesidades crecientes de oxígeno —gafas nasales de alto flujo, ventilación no invasiva o ventilación mecánica— y presenta inflamación sistémica marcada. Junto a la dexametasona reduce la mortalidad y la progresión a ventilación mecánica invasiva. El sarilumab, otro antagonista del receptor de la IL-6, es una alternativa, y el baricitinib, un inhibidor de JAK, ocupa el mismo lugar en el tratamiento; en general no se recomienda combinar el bloqueo de la IL-6 con un inhibidor de JAK.

Precauciones

Aumenta el riesgo de infecciones bacterianas y fúngicas, y puede elevar las transaminasas y producir neutropenia. Se evita si hay una infección bacteriana activa no controlada o una inmunodepresión importante. Un detalle práctico: al bloquear la IL-6, la PCR desciende y la fiebre cede aunque aparezca una sobreinfección, de modo que tras administrarlo esos datos dejan de servir para vigilarla.

El resto del tratamiento del paciente ingresado

• Antivirales. El remdesivir tiene su mayor beneficio pronto, en el paciente que necesita oxígeno convencional; cuando ya precisa alto flujo o ventilación, su efecto es escaso o nulo.
• Anticoagulación. Todo paciente ingresado sin contraindicación recibe profilaxis con heparina de bajo peso molecular. La dosis terapéutica se plantea en pacientes seleccionados no críticos, con oxígeno convencional, dímero D elevado y bajo riesgo hemorrágico. En el paciente crítico —alto flujo, ventilación no invasiva o invasiva— no ha mostrado beneficio y se mantiene la profilaxis, salvo trombosis confirmada o sospechada.
• Antibióticos. La sobreinfección bacteriana al ingreso es poco frecuente. El antibiótico empírico se reserva para cuando hay datos clínicos, radiológicos o microbiológicos que la sugieran, y una procalcitonina baja ayuda a no iniciarlo.

Soporte respiratorio	Tratamiento recomendado
Ingresado sin oxígeno	Sin corticoide; remdesivir si tiene alto riesgo de progresión
Oxígeno convencional	Dexametasona, con o sin remdesivir; se añade tocilizumab o baricitinib si aumentan las necesidades de oxígeno y hay inflamación sistémica
Alto flujo o ventilación no invasiva	Dexametasona más tocilizumab o baricitinib
Ventilación mecánica invasiva	Dexametasona más tocilizumab o baricitinib

Con la inmunidad de la población y las variantes posteriores, la neumonía grave por SARS-CoV-2 es hoy menos frecuente, pero este escalonamiento según el soporte respiratorio no ha cambiado en lo esencial.

La respuesta a la pregunta 176 del MIR 2022

El paciente de la pregunta lleva ya dexametasona y remdesivir, pero su neumonía progresa: pasa a necesitar gafas nasales de alto flujo, mantiene la fiebre y tiene la PCR y la ferritina elevadas. Es exactamente el perfil en el que se añade un bloqueante del receptor de la IL-6 al corticoide, así que la respuesta correcta es la opción 3, añadir tocilizumab.