Neoplasia endocrina múltiple tipo 1

Qué es la neoplasia endocrina múltiple tipo 1

La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1, o síndrome de Wermer) es un síndrome hereditario de herencia autosómica dominante que predispone a tumores de varias glándulas endocrinas, a menudo múltiples y en distintos momentos de la vida. Se debe a mutaciones inactivantes del gen MEN1, en el cromosoma 11q13, que codifica la menina, una proteína nuclear supresora de tumores. Sigue el modelo de los dos impactos de Knudson: el paciente hereda un alelo alterado en todas sus células y el tumor aparece cuando se pierde el segundo en un tejido concreto.

Su núcleo son tres localizaciones, las «tres P»: paratiroides, páncreas endocrino (con el duodeno) e hipófisis anterior. Alrededor de ese núcleo hay un espectro más amplio de tumores endocrinos y no endocrinos que conviene conocer, porque el diagnóstico y el seguimiento se apoyan en él.

Los componentes del MEN-1

Hiperparatiroidismo primario

Es la manifestación más frecuente y suele ser la primera: la presentan más del 90 % de los portadores a lo largo de la vida. A diferencia del hiperparatiroidismo esporádico, que suele deberse a un adenoma único, en el MEN-1 la afectación es multiglandular, por hiperplasia o adenomas en varias glándulas. Por eso la cirugía es más amplia —paratiroidectomía subtotal, o total con autotrasplante— y las recidivas son frecuentes.

Tumores neuroendocrinos duodenopancreáticos

Son la segunda manifestación en frecuencia y la principal causa de muerte ligada al síndrome, por su potencial maligno. Con las técnicas de imagen actuales, los más frecuentes son los no funcionantes. Entre los funcionantes, el primero es el gastrinoma, que en el MEN-1 suele ser duodenal, pequeño y múltiple, y produce un síndrome de Zollinger-Ellison; la hipercalcemia del hiperparatiroidismo estimula la secreción de gastrina y lo empeora. Le sigue el insulinoma, y con mucha menor frecuencia aparecen el glucagonoma, el VIPoma y otros.

Adenomas hipofisarios

Afectan aproximadamente a un tercio de los pacientes. El más frecuente es el prolactinoma; le siguen los productores de hormona de crecimiento y los no funcionantes. Tienden a ser más grandes y algo más agresivos que los esporádicos.

Otras manifestaciones

• Tumores carcinoides del intestino anterior: tímicos (más agresivos y típicos de varones fumadores), bronquiales y gástricos de células enterocromafines, estos favorecidos por la hipergastrinemia.
• Lesiones de la corteza suprarrenal: hiperplasia o adenomas, en su mayoría no funcionantes. La afectación de la médula suprarrenal, en forma de feocromocitoma, es excepcional.
• Lesiones cutáneas y de partes blandas: angiofibromas faciales, colagenomas, lipomas y leiomiomas.
• Meningiomas y otros tumores del sistema nervioso central, menos frecuentes.

MEN-1 frente a MEN-2: dos síndromes con mecanismos opuestos

El MEN-2 no es una variante del MEN-1, sino una enfermedad distinta. Lo causan mutaciones activadoras (de ganancia de función) del protooncogén RET, en el cromosoma 10, que codifica un receptor con actividad tirosina cinasa. Su tumor constante es el carcinoma medular de tiroides, derivado de las células C, y su otro componente característico es el feocromocitoma, a menudo bilateral.

	MEN-1	MEN-2A	MEN-2B
Gen	MEN1 (supresor, inactivado)	RET (protooncogén, activado)	RET (protooncogén, activado)
Paratiroides	Hiperparatiroidismo en casi todos	Hiperparatiroidismo en una minoría	No es característico
Tiroides	No forma parte del síndrome	Carcinoma medular	Carcinoma medular, precoz y agresivo
Suprarrenal	Lesiones corticales; feocromocitoma excepcional	Feocromocitoma	Feocromocitoma
Otros	Tumores duodenopancreáticos, adenoma hipofisario, carcinoides	Liquen amiloide cutáneo, enfermedad de Hirschsprung	Neuromas mucosos, hábito marfanoide, ganglioneuromatosis intestinal

Existe además un síndrome con fenotipo parecido al MEN-1 pero sin mutación de MEN1, el MEN-4, causado por mutaciones de CDKN1B, que codifica la proteína p27.

Diagnóstico y seguimiento

El diagnóstico de MEN-1 puede ser clínico, cuando un paciente tiene dos de los tres tumores principales; familiar, cuando tiene uno de ellos y un familiar de primer grado con el síndrome; o genético, cuando se identifica la mutación de MEN1, aunque no haya manifestaciones. El estudio genético se ofrece a los familiares de primer grado de un caso confirmado, y los portadores siguen un programa de cribado periódico con calcio, PTH, prolactina, IGF-1, hormonas gastrointestinales y pruebas de imagen de páncreas, hipófisis y tórax.

La sospecha de un síndrome hereditario debe surgir ante un hiperparatiroidismo en un paciente joven o multiglandular, ante un gastrinoma, sobre todo si es múltiple, o ante la coincidencia de tumores endocrinos en un mismo paciente o familia.

La respuesta a la pregunta 169 del MIR 2022

La pregunta pide la neoplasia que no pertenece al espectro del MEN-1. El adenoma hipofisario y los tumores neuroendocrinos pancreáticos, funcionantes o no, son componentes clásicos del síndrome. El feocromocitoma, en cambio, es un componente característico del MEN-2, ligado a mutaciones de RET, y en el MEN-1 aparece de forma excepcional: la respuesta correcta es la opción 2.