Déficit de 21-hidroxilasa forma clásica

Qué es la hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa

La hiperplasia suprarrenal congénita agrupa varios defectos enzimáticos hereditarios de la síntesis de cortisol, todos de herencia autosómica recesiva. El déficit de 21-hidroxilasa, causado por mutaciones del gen CYP21A2, explica más del 90 % de los casos. La forma clásica afecta aproximadamente a uno de cada 15.000 recién nacidos; la no clásica es bastante más frecuente.

Fisiopatología: un bloqueo y tres consecuencias

La 21-hidroxilasa convierte la progesterona en 11-desoxicorticosterona, paso hacia la aldosterona, y la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) en 11-desoxicortisol, paso hacia el cortisol. Cuando falta, el bloqueo tiene tres efectos encadenados:

1. Déficit de cortisol. Desaparece la retroalimentación negativa sobre la hipófisis, sube la ACTH y la corteza suprarrenal se vuelve hiperplásica.
2. Acumulación de precursores. La 17-OHP y la progesterona se acumulan por encima del bloqueo. La 17-OHP elevada es el marcador bioquímico de la enfermedad.
3. Exceso de andrógenos. Los precursores acumulados se desvían hacia la vía que no necesita la 21-hidroxilasa: aumentan la dehidroepiandrosterona, la androstendiona y la testosterona.

Si el defecto es casi completo, también falla la síntesis de aldosterona, y aparece la pérdida renal de sodio con retención de potasio.

Formas clínicas

La gravedad depende de la actividad enzimática residual que permiten las mutaciones de cada paciente.

Forma	Actividad residual	Presentación
Clásica pierde-sal (unas tres cuartas partes de las clásicas)	Prácticamente nula	Virilización de las niñas al nacer y crisis pierde-sal en las primeras semanas de vida
Clásica virilizante simple	Muy baja	Virilización de las niñas al nacer; en ambos sexos, pseudopubertad precoz y aceleración del crecimiento sin crisis salina
No clásica	Parcial	Pubarquia precoz en la infancia; hirsutismo, acné, oligomenorrea e infertilidad en la mujer joven

La niña virilizada

La exposición a andrógenos durante la vida fetal masculiniza los genitales externos de las niñas 46,XX: clitoromegalia, fusión labioescrotal y seno urogenital común, en grados variables. Los genitales internos son normales, con útero y ovarios, porque no hay hormona antimülleriana. Es la causa más frecuente de genitales ambiguos en un recién nacido 46,XX.

La crisis pierde-sal

Suele aparecer entre la primera y la cuarta semana de vida, no en los primeros días: rechazo del alimento, vómitos, escasa ganancia de peso, deshidratación, hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis metabólica e hipoglucemia, que pueden progresar a shock. En los varones, cuyos genitales son normales o solo muestran hiperpigmentación escrotal, esta crisis es con frecuencia la primera manifestación, y por eso el retraso diagnóstico es mayor en ellos.

Consecuencias a largo plazo

El exceso de andrógenos no controlado acelera el crecimiento y la maduración ósea, de modo que el niño es alto en la infancia pero cierra antes las epífisis y termina con talla baja. En los varones pueden aparecer restos suprarrenales intratesticulares que comprometen la fertilidad.

Diagnóstico: la 17-hidroxiprogesterona

La 17-OHP basal muy elevada confirma la forma clásica. Muchos programas de cribado neonatal la miden en la sangre del talón; los falsos positivos son frecuentes en prematuros y en recién nacidos enfermos o sometidos a estrés. En la forma pierde-sal, el ionograma muestra hiponatremia e hiperpotasemia con actividad de renina plasmática elevada. En la forma no clásica, la 17-OHP basal puede ser normal o poco elevada y se recurre a la prueba de estímulo con ACTH. El estudio genético de CYP21A2 confirma el diagnóstico y permite el consejo genético.

Tratamiento: glucocorticoide, mineralocorticoide y dosis de estrés

El objetivo es doble: sustituir lo que falta y frenar la ACTH para reducir el exceso de andrógenos.

• Glucocorticoide. En la infancia se usa hidrocortisona, porque frena menos el crecimiento que los glucocorticoides de acción prolongada. El ajuste se basa en el crecimiento, la edad ósea y los andrógenos, evitando tanto el infratratamiento como el exceso de dosis.
• Mineralocorticoide. Las formas clásicas reciben fludrocortisona, y los lactantes, además, suplementos de cloruro sódico. La hidrocortisona a dosis de sustitución no tiene acción mineralocorticoide suficiente para controlar la pérdida de sal.
• Dosis de estrés. En fiebre, vómitos o cirugía hay que aumentar el glucocorticoide; la crisis suprarrenal se trata con hidrocortisona intravenosa y suero salino.

La cirugía genital en las niñas virilizadas es una decisión individualizada que se toma en unidades con experiencia. El tratamiento prenatal con dexametasona para evitar la virilización se considera experimental.

La respuesta a la pregunta 80 del MIR 2021

En la forma clásica, la falta de cortisol, y de aldosterona en la variante pierde-sal, junto con el exceso de andrógenos fetales, hace que la enfermedad se manifieste ya en el periodo neonatal: niñas con genitales virilizados y, en la forma pierde-sal, crisis con hiponatremia, hiperpotasemia e hipovolemia en las primeras semanas. Es lo que describe la opción 2, la correcta.