Pregunta 102 · Examen MIR 2020

Qué es la hipoglucemia por tumor de células no insulares

Es una hipoglucemia paraneoplásica, poco frecuente, causada por tumores que no derivan de la célula beta del páncreas. Se presenta en ayunas o en el periodo postabsortivo, a menudo de forma grave y recurrente, y con frecuencia por la noche o de madrugada. Los síntomas son los de cualquier hipoglucemia: neuroglucopénicos (confusión, alteraciones de conducta, convulsiones, coma) y, en menor grado, adrenérgicos, que pueden estar atenuados si los episodios se repiten.

Los tumores responsables suelen ser grandes, con frecuencia de más de 10 cm, y de crecimiento lento. Predominan los de origen mesenquimal —el tumor fibroso solitario, de pleura o de otras localizaciones, el mesotelioma y diversos sarcomas, a menudo retroperitoneales—, seguidos de tumores epiteliales voluminosos, sobre todo el hepatocarcinoma, y con menos frecuencia otros como los tumores del estroma gastrointestinal o el carcinoma suprarrenal. La asociación del tumor fibroso solitario pleural con hipoglucemia se conoce como síndrome de Doege-Potter.

Fisiopatología: la «big IGF-II»

El mecanismo principal no es la insulina, sino el factor de crecimiento similar a la insulina tipo II (IGF-II). El tumor sobreexpresa el gen de la IGF-II y lo procesa de forma incompleta, de modo que secreta una prohormona de mayor peso molecular, la «big IGF-II».

En condiciones normales, la mayor parte de la IGF circulante viaja en un complejo ternario con la proteína transportadora IGFBP-3 y la subunidad ácido-lábil, demasiado grande para salir del vaso. La big IGF-II forma mal este complejo y circula libre o en complejos pequeños que atraviesan el endotelio y llegan a los tejidos. Allí actúa sobre el receptor de insulina y sobre el receptor de IGF-I con efectos insulinomiméticos:

• Aumenta la captación de glucosa por el músculo esquelético.
• Inhibe la producción hepática de glucosa (glucogenólisis y gluconeogénesis).
• Frena la lipólisis y la cetogénesis, por lo que los ácidos grasos libres y el β-hidroxibutirato están bajos durante la hipoglucemia.

Además, la IGF-II suprime la secreción de hormona de crecimiento. Con poca GH, el hígado produce menos IGF-I, IGFBP-3 y subunidad ácido-lábil, lo que empeora aún más la formación del complejo ternario y aumenta la fracción activa de IGF-II. Contribuyen a la hipoglucemia otros factores: el consumo de glucosa por un tumor muy voluminoso, la desnutrición y, en algunos casos, la infiltración hepática.

Diagnóstico bioquímico: hipoglucemia con insulina suprimida

El diagnóstico se establece con una extracción durante la hipoglucemia espontánea o provocada con un ayuno vigilado, una vez confirmada la tríada de Whipple. El perfil es el de una hipoglucemia no mediada por insulina pero con acción insulínica:

• Insulina, péptido C y proinsulina suprimidos, porque la célula beta responde con normalidad a la glucemia baja.
• β-hidroxibutirato bajo, como en el hiperinsulinismo, por el efecto anticetogénico de la IGF-II.
• Respuesta glucémica conservada al glucagón, porque el glucógeno hepático no se ha agotado.
• IGF-I y GH bajas; IGF-II normal o elevada, con un cociente IGF-II/IGF-I alto. Un cociente mayor de 10 apoya con fuerza el diagnóstico.

Causa	Insulina	Péptido C	β-hidroxibutirato	Otros datos
Insulinoma	Elevada o inapropiadamente normal	Elevado	Bajo	Proinsulina elevada
Insulina exógena	Elevada	Suprimido	Bajo	Disociación insulina-péptido C
Sulfonilureas	Elevada	Elevado	Bajo	Detección del fármaco en sangre u orina
Tumor no insular (IGF-II)	Suprimida	Suprimido	Bajo	IGF-I baja y cociente IGF-II/IGF-I alto
Insuficiencia suprarrenal o hepática, desnutrición	Suprimida	Suprimido	Elevado	Sin respuesta glucémica al glucagón

El tumor suele ser evidente en las pruebas de imagen por su tamaño, a diferencia del insulinoma, que es pequeño y a menudo difícil de localizar.

Tratamiento: resección del tumor y glucocorticoides

El tratamiento de elección es la resección del tumor, que corrige la hipoglucemia en horas o días y normaliza el perfil hormonal. Cuando no es posible la extirpación completa, la reducción de masa tumoral, la radioterapia, la embolización o la quimioterapia pueden disminuir la producción de IGF-II.

Mientras tanto, o si el tumor no es tratable, se recurre a medidas sintomáticas: comidas frecuentes con aporte nocturno de hidratos de carbono, glucosa intravenosa en los episodios graves y, sobre todo, glucocorticoides a dosis altas, que son el tratamiento médico más eficaz porque estimulan la gluconeogénesis y reducen la big IGF-II circulante. Otras opciones son la hormona de crecimiento y la infusión de glucagón. El diazóxido y los análogos de somatostatina, útiles en el insulinoma, no sirven aquí, porque actúan frenando la secreción de insulina.

La respuesta a la pregunta 102 del MIR 2020

La pregunta pide el rasgo que caracteriza esta hipoglucemia. Como el causante es la IGF-II tumoral y no la insulina, la célula beta se frena de forma fisiológica ante la glucemia baja: durante la hipoglucemia, la insulina, el péptido C y la proinsulina están suprimidos.

Es el dato que la separa del insulinoma, en el que esos tres parámetros están elevados o inapropiadamente normales para la glucemia, y por eso la clave oficial es la opción 2.