Pregunta 50 · Examen MIR 2019

Qué es la neuropatía óptica hereditaria de Leber

Es una enfermedad mitocondrial que destruye de forma selectiva las células ganglionares de la retina y sus axones en el nervio óptico. Debuta típicamente en varones jóvenes, entre la adolescencia y la tercera década, con una pérdida de visión central aguda o subaguda e indolora en un ojo, seguida en semanas o pocos meses por la del otro. Deja un escotoma central o cecocentral y una agudeza visual muy baja; la visión periférica suele conservarse.

En la fase aguda el fondo de ojo puede mostrar microangiopatía telangiectásica peripapilar y un aspecto de edema de la papila que no rezuma en la angiografía con fluoresceína, aunque en algunos pacientes es normal. Con el tiempo evoluciona a atrofia óptica, de predominio temporal.

Las tres mutaciones del complejo I

Más del 90 % de los casos se deben a una de tres mutaciones puntuales del ADN mitocondrial, todas en genes que codifican subunidades del complejo I de la cadena respiratoria.

Mutación	Gen	Frecuencia y pronóstico
m.11778G>A	MT-ND4	La más frecuente en la mayoría de poblaciones; recuperación visual espontánea poco habitual
m.3460G>A	MT-ND1	Menos frecuente; pronóstico intermedio
m.14484T>C	MT-ND6	La de mejor pronóstico, con recuperación parcial más frecuente

El defecto del complejo I reduce la producción de ATP y aumenta el estrés oxidativo. Las células ganglionares, con axones largos y amielínicos en su trayecto intraocular y una demanda energética muy alta, son las primeras en claudicar.

La penetrancia es incompleta y depende del sexo: desarrollan la enfermedad alrededor de la mitad de los varones portadores y en torno al 10 % de las mujeres. Intervienen factores nucleares y ambientales; el tabaco y el consumo elevado de alcohol se asocian a mayor riesgo de pérdida visual en los portadores.

Cómo se hereda el ADN mitocondrial

Cada célula contiene cientos o miles de copias de ADN mitocondrial, y el cigoto recibe prácticamente todas sus mitocondrias del óvulo. Las pocas que aporta el espermatozoide quedan marcadas y se eliminan en las primeras divisiones del embrión. De ahí las reglas de la herencia mitocondrial:

• Transmisión materna. Una mujer portadora transmite la mutación a todos sus hijos, varones y mujeres; un varón no la transmite a ninguno.
• Homoplasmia y heteroplasmia. Si todas las copias llevan la mutación (homoplasmia, lo habitual en la neuropatía de Leber), toda la descendencia de la madre la hereda. Si coexisten copias normales y mutadas (heteroplasmia), la proporción que recibe cada hijo varía por el efecto cuello de botella en la ovogénesis y no puede predecirse con exactitud.
• Efecto umbral. La enfermedad aparece cuando la proporción de ADN mutado en un tejido supera el nivel que este tolera, lo que explica la expresividad variable dentro de una misma familia.
• No mendeliana. No hay segregación del 50 % ni relación con los cromosomas sexuales.

Heredar la mutación no equivale a enfermar: en la neuropatía de Leber, por la penetrancia incompleta, muchos portadores no pierden visión nunca.

Patrones de herencia con los que se confunde

Herencia	Varón afecto: hijos	Varón afecto: hijas
Autosómica dominante	50 % de riesgo	50 % de riesgo
Dominante ligada al X	Ninguno afecto	Todas afectas
Recesiva ligada al X	Ninguno afecto	Todas portadoras
Ligada al Y (holándrica)	Todos afectos	Ninguna afecta
Mitocondrial	Ninguno	Ninguna

Consejo genético y tratamiento

En el consejo genético, la pregunta clave es quién porta la mutación. Los hijos de un varón afecto no tienen riesgo de heredarla. Los de una mujer portadora la heredan todos si es homoplásmica, y su riesgo de enfermar depende del sexo: mucho mayor en los varones. A los familiares por línea materna se les ofrece el estudio genético y se les aconseja evitar el tabaco y el exceso de alcohol.

No hay tratamiento curativo. La idebenona, un análogo de la ubiquinona que puede transferir electrones al complejo III sorteando el complejo I, está autorizada en la Unión Europea para la neuropatía óptica de Leber y se utiliza en las fases iniciales. La terapia génica de MT-ND4 se ha investigado en ensayos clínicos. El resto del manejo es de baja visión.

La respuesta a la pregunta 50 del MIR 2019

El caso índice es un varón con la mutación m.11778G>A, localizada en el ADN mitocondrial. Como el ADN mitocondrial se hereda solo por vía materna y las mitocondrias del espermatozoide no persisten en el embrión, ninguno de sus hijos, sea varón o mujer, recibirá la mutación. La respuesta correcta es la opción 4.