Marcas primarias del envejecimiento

Qué son las marcas del envejecimiento

Las marcas o hallmarks del envejecimiento son los procesos celulares y moleculares que se consideran responsables del deterioro funcional asociado a la edad. La propuesta, del grupo de Carlos López-Otín, adaptó al envejecimiento la idea de los hallmarks del cáncer y se ha convertido en el marco de referencia de la biogerontología.

Para que un proceso se considere una marca del envejecimiento debe cumplir tres condiciones: aparecer durante el envejecimiento normal, acelerar el envejecimiento cuando se agrava de forma experimental y retrasarlo, prolongando la vida sana, cuando se corrige. La tercera condición es la más difícil de demostrar, y no todas las marcas la cumplen con el mismo grado de evidencia.

La clasificación jerárquica: primarias, antagónicas e integradoras

Las nueve marcas de la clasificación original no están al mismo nivel. Se ordenan según su papel en la cadena causal: un daño inicial, una respuesta del organismo a ese daño y una consecuencia final sobre los tejidos.

Categoría	Qué representa	Marcas
Primarias	Causas del daño celular; su efecto es inequívocamente negativo	Inestabilidad genómica, desgaste de los telómeros, alteraciones epigenéticas, pérdida de la proteostasis
Antagónicas	Respuestas al daño: protectoras a baja intensidad, perjudiciales cuando se cronifican o se exageran	Desregulación de la detección de nutrientes, disfunción mitocondrial, senescencia celular
Integradoras	Consecuencia final, cuando las anteriores ya no se compensan; responsables directas del declive funcional	Agotamiento de las células madre, alteración de la comunicación intercelular

Las marcas primarias

Desgaste de los telómeros

Los telómeros son secuencias repetitivas que protegen los extremos de los cromosomas. La ADN polimerasa no puede replicar por completo el extremo de la cadena, de modo que en cada división celular se pierde una parte del telómero. La telomerasa, una transcriptasa inversa que añade esas repeticiones, está activa en células germinales y en parte de las células madre, pero su actividad es escasa en la mayoría de las células somáticas. Cuando el telómero se acorta por debajo de un umbral crítico, la célula lo reconoce como un daño del ADN y entra en parada proliferativa o en senescencia.

La relevancia clínica es directa: las mutaciones de los genes de la telomerasa producen los síndromes de telómeros cortos, como la disqueratosis congénita, con insuficiencia medular, fibrosis pulmonar y rasgos de envejecimiento prematuro. En el extremo opuesto, la reactivación de la telomerasa es uno de los mecanismos con los que las células tumorales se hacen inmortales.

Inestabilidad genómica, alteraciones epigenéticas y proteostasis

El ADN acumula lesiones a lo largo de la vida, tanto nucleares como mitocondriales, y los síndromes de envejecimiento acelerado por defectos de reparación o de la lámina nuclear, como el de Werner o la progeria de Hutchinson-Gilford, ilustran su peso. Las alteraciones epigenéticas incluyen cambios en la metilación del ADN, en las modificaciones de las histonas y en la remodelación de la cromatina; los patrones de metilación cambian con la edad de forma tan regular que permiten construir «relojes epigenéticos». La pérdida de la proteostasis es el fallo de los sistemas que pliegan, reparan y eliminan proteínas, lo que favorece la acumulación de agregados, como en las enfermedades neurodegenerativas.

Por qué las antagónicas no son causas primarias

La señalización de nutrientes (eje insulina/IGF-1, mTOR, AMPK, sirtuinas), la función mitocondrial y la senescencia celular son, en origen, respuestas adaptativas. La senescencia frena la proliferación de células dañadas y actúa como barrera frente al cáncer, pero las células senescentes acumuladas secretan mediadores inflamatorios que dañan el tejido vecino. Del mismo modo, una producción moderada de especies reactivas de oxígeno actúa como señal de estrés y se vuelve lesiva cuando aumenta. Por eso se llaman antagónicas: su efecto depende de la intensidad y del tiempo.

Sobre ellas actúan las intervenciones que prolongan la vida en modelos animales, como la restricción calórica o la inhibición de mTOR con rapamicina, y los fármacos senolíticos, diseñados para eliminar células senescentes y todavía en fase de investigación en humanos.

La ampliación posterior de la lista

Una revisión posterior del mismo grupo amplió las marcas a doce: añadió la alteración de la macroautofagia entre las primarias y la inflamación crónica y la disbiosis entre las integradoras. Las cuatro primarias originales, entre ellas el desgaste de los telómeros, mantienen su categoría, de modo que la clave de la pregunta no cambia.

La respuesta a la pregunta 126 del MIR 2026

La pregunta pide una marca primaria, es decir, un daño molecular que pone en marcha el envejecimiento y no una respuesta a él ni su consecuencia tisular. El acortamiento de los telómeros es una de las cuatro marcas primarias de la clasificación, junto con la inestabilidad genómica, las alteraciones epigenéticas y la pérdida de la proteostasis: la respuesta correcta es la opción 2.