Ciclo de la urea

Para qué sirve el ciclo de la urea

El catabolismo de los aminoácidos libera nitrógeno en forma de amonio, que es tóxico para el sistema nervioso central. En los mamíferos terrestres ese nitrógeno se elimina sobre todo como urea, una molécula neutra, hidrosoluble y poco tóxica que el riñón excreta. La urea se sintetiza en el hígado, en los hepatocitos periportales, mediante el ciclo de la urea, descrito por Krebs y Henseleit.

Cada molécula de urea contiene un carbono y dos nitrógenos. El carbono procede del bicarbonato. Los dos nitrógenos tienen orígenes distintos: uno entra como amonio libre en la mitocondria y el otro como grupo amino del aspartato en el citosol.

Las cinco reacciones y dónde ocurren

El ciclo reparte sus reacciones entre dos compartimentos: las dos primeras son mitocondriales y las tres últimas, citosólicas. Un transportador de la membrana mitocondrial interna intercambia la citrulina que sale por la ornitina que entra.

Enzima	Localización	Reacción
Carbamoil fosfato sintetasa I	Mitocondria	Amonio + bicarbonato + 2 ATP → carbamoil fosfato
Ornitina transcarbamilasa	Mitocondria	Carbamoil fosfato + ornitina → citrulina
Argininosuccinato sintetasa	Citosol	Citrulina + aspartato + ATP → argininosuccinato (el ATP pasa a AMP y pirofosfato)
Argininosuccinato liasa	Citosol	Argininosuccinato → arginina + fumarato
Arginasa	Citosol	Arginina + agua → urea + ornitina

La ornitina actúa como soporte: recibe el grupo carbamoilo, se transforma en citrulina y arginina, y se regenera al liberarse la urea. No aporta nitrógeno a la urea, del mismo modo que el oxalacetato no se consume en el ciclo de Krebs.

De dónde proceden los dos nitrógenos de la urea

El primero: amonio libre, en la mitocondria

La carbamoil fosfato sintetasa I utiliza amonio libre. Ese amonio procede sobre todo de la desaminación oxidativa del glutamato por la glutamato deshidrogenasa y de la hidrólisis de la glutamina por la glutaminasa. No hay que confundirla con la carbamoil fosfato sintetasa II, citosólica, que usa como donante el nitrógeno amida de la glutamina y participa en la síntesis de pirimidinas, no en la de urea.

El segundo: el aspartato, en el citosol

La argininosuccinato sintetasa une la citrulina con el aspartato, cuyo grupo amino queda incorporado en el argininosuccinato. Cuando la liasa rompe esa molécula, el esqueleto carbonado del aspartato sale como fumarato y su nitrógeno permanece en la arginina, de la que la arginasa liberará la urea.

El aspartato obtiene a su vez su grupo amino por transaminación del oxalacetato con glutamato. Por eso el glutamato es el gran colector del nitrógeno de los aminoácidos: lo entrega como amonio para el primer nitrógeno y, a través del aspartato, para el segundo, aunque no se condensa directamente con ningún intermediario del ciclo.

Conexión con el ciclo de Krebs y coste energético

El fumarato liberado se hidrata a malato, que puede oxidarse a oxalacetato y transaminarse de nuevo a aspartato. Este enlace entre ambos ciclos, a veces llamado «bicicleta de Krebs», recupera el esqueleto carbonado y genera NADH que compensa parte del gasto. La síntesis de una urea consume tres ATP, pero cuatro enlaces fosfato de alta energía, porque en la argininosuccinato sintetasa el ATP se hidroliza a AMP y pirofosfato.

Regulación: el N-acetilglutamato como interruptor

La carbamoil fosfato sintetasa I es el punto de control y necesita un activador alostérico obligado, el N-acetilglutamato, que se forma a partir de acetil-CoA y glutamato por la N-acetilglutamato sintasa, estimulada por la arginina. Cuando aumenta el aporte de aminoácidos, sube el N-acetilglutamato y el ciclo se acelera. A largo plazo, una dieta rica en proteínas o el ayuno prolongado, con degradación de proteínas musculares, inducen la síntesis de las enzimas del ciclo.

Defectos del ciclo de la urea

Los déficits congénitos de cualquiera de las enzimas, o de la N-acetilglutamato sintasa, causan hiperamonemia, con vómitos, letargia, convulsiones y coma, típicamente en el recién nacido tras iniciar la alimentación o en descompensaciones posteriores. El más frecuente es el déficit de ornitina transcarbamilasa, el único ligado al cromosoma X. En él se acumula carbamoil fosfato, que se desvía a la síntesis de pirimidinas y aumenta el ácido orótico en orina, lo que lo distingue del déficit de carbamoil fosfato sintetasa I, con orótico normal. El tratamiento se basa en la restricción proteica, los fármacos que eliminan nitrógeno por vías alternativas (benzoato y fenilbutirato sódicos), el aporte de arginina o citrulina según el defecto y, en las crisis graves, la depuración extrarrenal.

La respuesta a la pregunta 173 del MIR 2026

La pregunta pide identificar qué aminoácido aporta nitrógeno a la urea y en qué paso. El primer nitrógeno procede del amonio libre que forma carbamoil fosfato en la mitocondria; el segundo lo aporta el aspartato al condensarse con la citrulina en el citosol para formar argininosuccinato. La afirmación correcta es la opción 4.