Regulación intracelular del ion calcio

El gradiente de calcio: por qué la célula lo mantiene tan bajo

En reposo, la concentración de calcio libre en el citosol ronda los 100 nM, mientras que en el líquido extracelular es del orden de 1 mM: unas diez mil veces mayor. El retículo endoplásmico (sarcoplásmico en el músculo) actúa como depósito interno y concentra el calcio muy por encima del citosol. Ese desequilibrio no se mantiene solo: hay que gastar energía para sostenerlo.

La razón de mantener el citosol casi vacío de calcio es funcional. Con un nivel basal tan bajo, la apertura breve de unos pocos canales multiplica la concentración en milisegundos y genera una señal nítida, que se apaga en cuanto los sistemas de extrusión retiran el ion. Además, un calcio citosólico alto y mantenido activa proteasas y fosfolipasas, precipita fosfatos y sobrecarga las mitocondrias, y es una vía común de muerte celular.

Los sistemas que sacan calcio del citosol

Sistema	Dónde está	Energía	Características
SERCA (Ca²⁺-ATPasa del retículo)	Retículo endoplásmico y sarcoplásmico	ATP directo	Recarga el depósito interno; en el corazón la regula el fosfolambán
PMCA (Ca²⁺-ATPasa de membrana plasmática)	Membrana plasmática	ATP directo	Alta afinidad y poca capacidad; la activa la calmodulina
Intercambiador Na⁺/Ca²⁺ (NCX)	Membrana plasmática	Gradiente de sodio (transporte activo secundario)	Baja afinidad y gran capacidad; saca un Ca²⁺ por cada tres Na⁺ que entran
Uniportador mitocondrial	Membrana mitocondrial interna	Potencial de membrana mitocondrial	Amortigua picos elevados de calcio

Las bombas SERCA retiran la mayor parte del calcio liberado en cada señal y lo devuelven al retículo, de modo que la señal se apaga sin perder el ion: así se produce, por ejemplo, la relajación del músculo. En el miocardio, la fosforilación del fosfolambán por la proteína cinasa A, tras la estimulación β-adrenérgica, libera a la SERCA de su inhibición y acelera tanto la relajación como la recarga del retículo.

El intercambiador Na⁺/Ca²⁺ depende del gradiente de sodio que crea la Na⁺/K⁺-ATPasa. Por eso la digoxina, al inhibir esa bomba, eleva el sodio intracelular, frena la salida de calcio por el intercambiador y aumenta el calcio disponible para la contracción: es la base de su efecto inotrópico positivo.

Cómo entra y se libera el calcio

El calcio se mueve hacia el citosol a favor de su gradiente electroquímico, pero no atraviesa la bicapa lipídica: necesita canales específicos y regulados.

Desde el exterior

• Canales dependientes de voltaje, que se abren con la despolarización. Los de tipo L son la diana de los antagonistas del calcio, como las dihidropiridinas o el verapamilo.
• Canales operados por ligando, como el receptor NMDA del glutamato.
• Canales operados por depósitos: cuando el retículo se vacía, el sensor STIM1 activa los canales Orai de la membrana plasmática para reponer el calcio.

Desde el retículo

Los receptores acoplados a proteína Gq activan la fosfolipasa C, que hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato en diacilglicerol e inositol trifosfato (IP₃). El IP₃ se une a su receptor en la membrana del retículo, que es en sí mismo un canal de calcio, y lo abre. El otro gran canal del retículo es el receptor de rianodina: en el músculo esquelético se acopla mecánicamente al canal de tipo L del túbulo T, y en el cardiaco lo abre el calcio que entra durante la meseta del potencial de acción (liberación de calcio inducida por calcio).

Las mutaciones del receptor de rianodina del músculo esquelético causan la susceptibilidad a la hipertermia maligna, en la que los anestésicos halogenados y la succinilcolina desencadenan una liberación descontrolada de calcio; el dantroleno la trata bloqueando ese receptor.

El calcio como segundo mensajero

El aumento transitorio del calcio citosólico traduce la señal a través de proteínas que lo fijan:

• Calmodulina, que con el calcio unido activa cinasas (como la cinasa de la cadena ligera de miosina del músculo liso o la CaMKII) y la calcineurina, fosfatasa diana de la ciclosporina y el tacrolimus.
• Troponina C, que inicia la contracción del músculo esquelético y cardiaco.
• Proteína cinasa C clásica, que necesita a la vez calcio y diacilglicerol.
• Sinaptotagmina, que acopla la entrada de calcio a la exocitosis de neurotransmisores y hormonas.

La respuesta a la pregunta 68 del MIR 2026

La pregunta pide la afirmación correcta sobre la regulación del calcio intracelular. La concentración citosólica se mantiene baja porque bombas que consumen ATP, sobre todo la SERCA, lo devuelven al retículo endoplásmico, con la ayuda de la PMCA y del intercambiador Na⁺/Ca²⁺. La respuesta correcta es la opción 1.