Pregunta 50 · Examen MIR 2018

Qué es la hepcidina

La hepcidina es un péptido de 25 aminoácidos que sintetizan sobre todo los hepatocitos, codificado por el gen HAMP. Es la hormona que regula el hierro sistémico. El organismo no tiene una vía regulada para eliminar hierro, de modo que el equilibrio se controla en la entrada: cuánto hierro absorbe el duodeno y cuánto liberan los macrófagos y el hígado hacia el plasma. La hepcidina gobierna esos tres puntos.

Mecanismo de acción: el freno de la ferroportina

Su diana es la ferroportina, el único exportador celular de hierro conocido en los mamíferos. Se expresa en tres localizaciones con un papel distinto:

• Membrana basolateral del enterocito duodenal: pasa al plasma el hierro absorbido de la dieta, del orden de 1-2 mg al día.
• Macrófagos del bazo y del hígado: devuelven el hierro reciclado de los hematíes senescentes, la fuente cuantitativamente principal, del orden de 20-25 mg al día.
• Hepatocitos: liberan el hierro de los depósitos.

La hepcidina se une a la ferroportina, bloquea su canal y provoca su internalización y degradación. El hierro queda retenido dentro de la célula y baja el hierro plasmático. Es, por tanto, una hormona hipoferremiante: más hepcidina significa menos hierro circulante y menos absorción; menos hepcidina, lo contrario.

Regulación de la síntesis

Estímulo	Efecto sobre la hepcidina	Vía principal
Aumento del hierro plasmático y de los depósitos	Aumenta	Proteínas morfogenéticas óseas (BMP6) con la hemojuvelina como correceptor, modulada por HFE y TFR2
Inflamación	Aumenta	Interleucina 6, vía JAK-STAT3
Ferropenia	Disminuye	Menor señal BMP; actividad de la matriptasa 2 (TMPRSS6)
Eritropoyesis aumentada	Disminuye	Eritroferrona liberada por los eritroblastos
Hipoxia	Disminuye	Sobre todo de forma indirecta, a través de la eritropoyetina y la eritropoyesis

El sistema funciona como un circuito de retroalimentación: cuando sube el hierro, incluido el que llega con la dieta, el hígado produce más hepcidina y cierra la puerta; cuando falta hierro o la médula lo necesita para fabricar hematíes, la hepcidina cae y la puerta se abre. La inflamación interfiere en ese circuito y eleva la hepcidina aunque el organismo necesite hierro.

Cuando falta hepcidina: sobrecarga de hierro

Con una hepcidina inapropiadamente baja para el hierro del organismo, la ferroportina permanece activa: el duodeno absorbe más de lo necesario y los macrófagos liberan su hierro. La saturación de la transferrina sube y aparece hierro no unido a transferrina, que se deposita en el parénquima del hígado, el páncreas, el corazón y las glándulas endocrinas. Es el mecanismo común de las hemocromatosis hereditarias:

• Hemocromatosis por HFE, la forma más frecuente en población de origen europeo, sobre todo por homocigosis C282Y; el déficit de hepcidina es relativo y la expresión clínica, tardía y variable.
• Formas juveniles, por mutaciones de la hemojuvelina (HJV) o del propio gen de la hepcidina (HAMP): el déficit es intenso y la sobrecarga, precoz y grave, con miocardiopatía e hipogonadismo.
• Mutaciones de TFR2, de gravedad intermedia.

Las mutaciones de la ferroportina que la hacen resistente a la hepcidina producen un cuadro similar por el lado del receptor. El mismo mecanismo actúa en las anemias con eritropoyesis ineficaz, como la β-talasemia no dependiente de transfusiones: la eritroferrona suprime la hepcidina y el paciente acumula hierro aunque no reciba sangre.

Cuando sobra hepcidina: hierro secuestrado

El exceso de hepcidina produce el patrón opuesto: hipoferremia con depósitos conservados o aumentados. Es la base de la anemia de los procesos inflamatorios crónicos, en la que la interleucina 6 eleva la hepcidina, el hierro queda atrapado en los macrófagos y la médula no recibe el necesario. La ferritina, reactante de fase aguda, suele ser normal o alta. En la enfermedad renal crónica la hepcidina se acumula por menor aclaramiento y por inflamación, y contribuye a la mala respuesta al hierro oral. En la anemia ferropénica refractaria al hierro (IRIDA), por mutaciones de TMPRSS6, la hepcidina está inapropiadamente alta a pesar de la ferropenia y el hierro oral apenas se absorbe.

La respuesta a la pregunta 50 del MIR 2018

La hepcidina es un freno de la entrada de hierro en el plasma: se fabrica en el hígado, aumenta con el hierro corporal y la inflamación, y su exceso reduce la absorción. Sin ese freno, la ferroportina trabaja sin control y el resultado es la sobrecarga de hierro de las hemocromatosis hereditarias. La afirmación cierta es la opción 1.