Pregunta 49 · Examen MIR 2018

La adaptación metabólica al ayuno

El cerebro consume en torno a la quinta parte de la energía basal del organismo y, en condiciones normales, depende casi por completo de la glucosa. No tiene reservas apreciables de glucógeno, así que necesita un aporte continuo desde la sangre. El ayuno obliga al organismo a resolver un problema: mantener ese aporte cuando ya no entra glucosa con la dieta y las reservas de glucógeno hepático se agotan, lo que ocurre en uno o dos días.

El motor de toda la adaptación es hormonal: la insulina baja y predominan el glucagón y las hormonas contrarreguladoras. Lo que cambia con los días es de dónde sale la energía.

Fase	Origen principal de la glucosa	Combustible del cerebro
Postabsorción (horas)	Glucogenólisis hepática	Glucosa
Ayuno precoz (primeros días)	Gluconeogénesis a partir de aminoácidos musculares, lactato y glicerol	Glucosa, con aporte creciente de cuerpos cetónicos
Ayuno prolongado (semanas)	Gluconeogénesis reducida, con más peso relativo del riñón	Cuerpos cetónicos como combustible principal, y algo de glucosa

Si el cerebro siguiera consumiendo solo glucosa, la gluconeogénesis tendría que alimentarse indefinidamente de proteína muscular, y la pérdida de masa magra sería incompatible con un ayuno largo. El paso a los cuerpos cetónicos es lo que permite ahorrar esa proteína.

Cetogénesis: el hígado convierte la grasa en un combustible soluble

Con la insulina baja, el tejido adiposo moviliza los triglicéridos y libera glicerol y ácidos grasos. El glicerol va al hígado como sustrato de la gluconeogénesis. Los ácidos grasos viajan unidos a la albúmina y son captados por el músculo, el corazón y el hígado.

En el hepatocito, la caída de malonil-CoA libera la carnitina palmitoiltransferasa 1, de modo que los ácidos grasos entran en la mitocondria y se oxidan. La β-oxidación genera mucho más acetil-CoA del que el ciclo de Krebs puede procesar, porque el oxalacetato se está desviando hacia la gluconeogénesis. Ese exceso se condensa en la vía de la cetogénesis:

1. Dos acetil-CoA forman acetoacetil-CoA (tiolasa).
2. La HMG-CoA sintasa mitocondrial, el paso regulador, añade un tercer acetil-CoA y forma HMG-CoA.
3. La HMG-CoA liasa libera acetoacetato.
4. Parte del acetoacetato se reduce a β-hidroxibutirato; otra parte se descarboxila espontáneamente a acetona, que apenas se aprovecha como combustible y se elimina en parte por el aliento.

El resultado son dos moléculas hidrosolubles, el acetoacetato y el β-hidroxibutirato, que circulan libres por el plasma sin necesidad de transportador proteico.

Quién fabrica y quién consume los cuerpos cetónicos

Para oxidarlos, un tejido tiene que convertir el acetoacetato en acetoacetil-CoA mediante la succinil-CoA:3-cetoácido CoA transferasa. El hígado carece de esta enzima: exporta todos los cuerpos cetónicos que fabrica y no compite por ellos. El músculo, el corazón, la corteza renal y el cerebro sí la tienen, pero no hacen cetogénesis relevante. Los hematíes, sin mitocondrias, no pueden usarlos y siguen dependiendo de la glucosa.

El cerebro capta los cuerpos cetónicos mediante transportadores de monocarboxilatos de la barrera hematoencefálica, cuya expresión aumenta durante el ayuno. Su consumo depende sobre todo de la concentración plasmática: a medida que esta sube en los días de ayuno, los cuerpos cetónicos llegan a cubrir alrededor de dos tercios de las necesidades energéticas cerebrales. El resto sigue siendo glucosa, que ahora procede en buena parte del glicerol y de una gluconeogénesis renal más activa.

Por qué el cerebro no usa directamente los ácidos grasos

Los ácidos grasos son la gran reserva energética del ayuno, pero el cerebro apenas los aprovecha de forma directa. Viajan unidos a la albúmina, atraviesan mal la barrera hematoencefálica y la capacidad de β-oxidación de las neuronas es escasa. El hígado hace de intermediario: transforma la grasa del tejido adiposo en un combustible que sí llega al cerebro. Los aminoácidos, por su parte, salen del músculo y se destinan a la gluconeogénesis; no son un combustible directo del cerebro.

Esta misma vía explica la cetoacidosis diabética: con un déficit absoluto de insulina, la lipólisis y la cetogénesis no tienen freno y la producción de cetoácidos supera la capacidad de amortiguación. En el ayuno, la insulina residual limita la lipólisis y la cetosis se mantiene en un rango fisiológico.

La respuesta a la pregunta 49 del MIR 2018

En el ayuno prolongado, el principal combustible del cerebro son el acetoacetato y el β-hidroxibutirato que fabrica el hígado a partir de los ácidos grasos del tejido adiposo. Es la opción 4: el origen es hepático, porque solo el hígado tiene una cetogénesis significativa, y el destino es el cerebro, que cambia de combustible para que el organismo deje de consumir su proteína muscular.