Pregunta 47 · Examen MIR 2018

Para qué sirve el glucógeno en el hígado y en el músculo

El glucógeno es la forma de almacenar glucosa en los animales. Sus ramificaciones α-1,6 multiplican los extremos no reductores, que son los puntos por los que se añade y se libera glucosa, y permiten movilizarla con rapidez. Los dos grandes depósitos tienen funciones distintas, y esa diferencia explica casi toda la clínica de sus enfermedades.

• Hígado: su glucógeno sirve a todo el organismo. Mantiene la glucemia en las primeras horas de ayuno, antes de que la gluconeogénesis tome el relevo. Puede exportar glucosa porque tiene glucosa-6-fosfatasa.
• Músculo: su glucógeno se consume en el propio músculo como combustible durante el ejercicio. Carece de glucosa-6-fosfatasa, así que la glucosa-6-fosfato entra en la glucólisis y no puede salir a la sangre.

Síntesis y degradación: las enzimas clave

Glucogenogénesis

La glucosa se fosforila a glucosa-6-fosfato, pasa a glucosa-1-fosfato por la fosfoglucomutasa y se activa como UDP-glucosa. La glucógeno sintasa alarga las cadenas con enlaces α-1,4 a partir de un cebador, la glucogenina, y la enzima ramificante transfiere fragmentos de cadena para crear los enlaces α-1,6.

Glucogenólisis

La glucógeno fosforilasa rompe por fosforólisis los enlaces α-1,4 y libera glucosa-1-fosfato, hasta quedar a pocos residuos de cada ramificación. La enzima desramificante traslada esos residuos a otra cadena e hidroliza el enlace α-1,6, que sale como glucosa libre, una fracción pequeña del total. La glucosa-1-fosfato vuelve a glucosa-6-fosfato. En el hígado, la glucosa-6-fosfatasa del retículo endoplásmico la convierte en glucosa que pasa a la sangre; en el músculo sigue la glucólisis.

Regulación hormonal del glucógeno

Síntesis y degradación se regulan de forma recíproca mediante fosforilación: la fosforilasa se activa al fosforilarse y la glucógeno sintasa se inactiva.

• Glucagón: actúa sobre el hígado, no sobre el músculo. Eleva el AMPc, activa la proteína cinasa A y, a través de la fosforilasa cinasa, la fosforilasa.
• Adrenalina: activa la glucogenólisis en músculo e hígado por receptores β (AMPc) y, en el hígado, también por receptores α1 (calcio).
• Insulina: activa la proteína fosfatasa 1, que desfosforila ambas enzimas: estimula la síntesis y frena la degradación.

En el músculo, además, el calcio liberado en la contracción y el AMP activan la degradación sin necesidad de hormonas.

Glucogenosis: cuando falla una enzima

Son enfermedades hereditarias, casi todas autosómicas recesivas, en las que el déficit de una enzima del metabolismo del glucógeno lo acumula o altera su estructura. Se agrupan según el órgano que dominan.

Tipo	Enzima deficiente	Rasgos principales
I (von Gierke)	Glucosa-6-fosfatasa o su transportador	Hepatomegalia, hipoglucemia grave en ayunas, acidosis láctica, hiperuricemia, hipertrigliceridemia
III (Cori-Forbes)	Enzima desramificante	Hepatomegalia e hipoglucemia más leve, con afectación muscular en muchos casos
VI (Hers) y IX	Fosforilasa hepática y fosforilasa cinasa	Hepatomegalia, hipoglucemia leve, evolución benigna
V (McArdle)	Fosforilasa muscular	Intolerancia al ejercicio, calambres, mioglobinuria; sin hipoglucemia
II (Pompe)	α-glucosidasa ácida lisosomal	Miopatía y, en la forma infantil, miocardiopatía

Por qué la glucogenosis hepática da hipoglucemia

Si el hígado no puede degradar su glucógeno o no puede liberar la glucosa resultante, el glucógeno se acumula y el órgano crece, pero la glucosa no llega a la sangre en el ayuno. El resultado es hepatomegalia con hipoglucemia de ayuno, que es la presentación habitual en el lactante. En la tipo I el bloqueo es el más distal: la glucosa-6-fosfato acumulada se desvía hacia lactato, ácido úrico y triglicéridos, y por eso se añaden esas alteraciones. El tratamiento de las formas hepáticas busca evitar el ayuno, con tomas frecuentes y almidón de maíz crudo, de absorción lenta.

Glucógeno anómalo en las neuronas: la enfermedad de Lafora

Es una epilepsia mioclónica progresiva de herencia autosómica recesiva, causada por mutaciones en EPM2A (laforina) o NHLRC1 (malina). Se acumula un glucógeno poco ramificado e insoluble, el poliglucosano, que forma los cuerpos de Lafora en las neuronas y también en músculo, hígado y glándulas sudoríparas, donde la biopsia de piel permite el diagnóstico. Comienza en la adolescencia con crisis y mioclonías y evoluciona hacia el deterioro cognitivo.

La respuesta a la pregunta 47 del MIR 2018

La pregunta pide la afirmación falsa. Las glucogenosis que afectan al hígado se manifiestan con hepatomegalia e hipoglucemia en ayunas, porque el hígado retiene un glucógeno que no puede convertir en glucosa circulante; hablar de hiperglucemia invierte la fisiopatología. La afirmación falsa, y por tanto la respuesta, es la opción 3.