Pregunta 156 · Examen MIR 2018

Qué es la enfermedad de Hirschsprung

La enfermedad de Hirschsprung, o megacolon agangliónico congénito, es la ausencia de células ganglionares en los plexos submucoso y mientérico de un segmento distal del intestino. Se debe a un fallo en la migración craneocaudal de las células de la cresta neural, que deberían colonizar todo el tubo digestivo durante el desarrollo embrionario. Por eso el recto está siempre afectado y la aganglionosis se extiende hacia arriba de forma continua; en la mayoría de los pacientes se limita al recto y al sigma, y es más frecuente en varones.

El segmento agangliónico no se relaja y se comporta como una obstrucción funcional. El intestino proximal, normal, se dilata por encima de él. La clínica típica es el retraso en la expulsión del meconio más allá de las primeras 48 horas, la distensión abdominal y los vómitos; en niños mayores, el estreñimiento grave desde el nacimiento. Su complicación más temida es la enterocolitis.

El diagnóstico se apoya en la manometría anorrectal (ausencia del reflejo rectoanal inhibitorio) y el enema opaco (zona de transición), y se confirma con la biopsia rectal por succión, que muestra ausencia de células ganglionares e hipertrofia de los troncos nerviosos. El tratamiento es quirúrgico: resección del segmento agangliónico y descenso del intestino sano hasta el ano.

El gen RET: un receptor, dos enfermedades opuestas

RET codifica un receptor tirosina cinasa imprescindible para que las células de la cresta neural sobrevivan, proliferen y migren. Es el gen más importante en la enfermedad de Hirschsprung, tanto en las formas familiares como en una parte de las esporádicas, y a la vez es el gen del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2). Lo que cambia es el sentido de la mutación:

• Pérdida de función: el receptor no transmite su señal, los precursores neurales no colonizan el intestino distal y aparece la aganglionosis.
• Ganancia de función: el receptor queda activado de forma constitutiva y estimula la proliferación de los tejidos derivados de la cresta neural, como las células C del tiroides y la médula suprarrenal. Es el MEN 2.

La paradoja es que algunas mutaciones producen las dos cosas a la vez. Las que afectan a las cisteínas del exón 10 activan el receptor, pero también reducen su llegada a la membrana celular. El resultado es suficiente activación para causar un carcinoma medular de tiroides y, al mismo tiempo, una señal insuficiente durante el desarrollo intestinal. Esa coincidencia se reconoce como una variante del MEN 2A: el MEN 2A con enfermedad de Hirschsprung.

El espectro del MEN 2

	MEN 2A	MEN 2B
Carcinoma medular de tiroides	Prácticamente constante	Prácticamente constante, más precoz y agresivo
Feocromocitoma	Frecuente	Frecuente
Hiperparatiroidismo primario	Presente en una parte de los pacientes	No
Otros rasgos	Variantes con liquen amiloide cutáneo o con enfermedad de Hirschsprung	Neuromas mucosos, hábito marfanoide, ganglioneuromatosis intestinal
Mutación típica	Cisteínas de los exones 10 y 11 (codón 634, el más frecuente)	M918T

El carcinoma medular deriva de las células C parafoliculares, productoras de calcitonina. En las formas hereditarias es multifocal y bilateral, va precedido de hiperplasia de células C y puede manifestarse desde la infancia. La calcitonina y el antígeno carcinoembrionario son sus marcadores.

Qué se hace ante un paciente con Hirschsprung

Las guías de la American Thyroid Association sobre carcinoma medular recomiendan valorar el estudio de las mutaciones del exón 10 de RET en los pacientes con enfermedad de Hirschsprung, y, a la inversa, vigilar los síntomas de Hirschsprung en los portadores de esas mutaciones. Detectar a tiempo a un portador cambia su pronóstico, porque el carcinoma medular solo se cura con cirugía y, una vez extendido a los ganglios, la curación es mucho menos probable.

En un portador de una mutación de RET, el plan incluye:

1. Tiroidectomía total profiláctica, con una edad que depende del riesgo de la mutación: en el primer año de vida para la M918T, a los cinco años o antes, según la calcitonina, para el codón 634, y guiada por la calcitonina en las de riesgo moderado, entre ellas la mayoría de las del exón 10.
2. Cribado del feocromocitoma con metanefrinas, que debe descartarse siempre antes de cualquier cirugía, incluida la tiroidectomía.
3. Calcio y PTH para detectar el hiperparatiroidismo en el MEN 2A.
4. Estudio genético de los familiares, ya que la herencia es autosómica dominante.

La respuesta a la pregunta 156 del MIR 2018

El antecedente de enfermedad de Hirschsprung obliga a pensar en una mutación germinal de RET, y la neoplasia ligada a ese gen es el carcinoma medular de tiroides familiar del MEN 2A, que puede aparecer desde la infancia. En una adolescente de 13 años, además, ya ha pasado la edad típica de los tumores embrionarios de la primera infancia. La respuesta correcta es la opción 4.