Pregunta 109 · Examen MIR 2018

Qué es la enfermedad injerto contra huésped aguda

La enfermedad injerto contra huésped (EICH) es la complicación inmunológica propia del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos: los linfocitos T del donante reconocen como extraños los tejidos del receptor y los atacan. La forma aguda afecta a tres órganos diana, la piel, el tubo digestivo y el hígado, y es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad no relacionadas con la recaída tras el alotrasplante.

Clásicamente se llamaba aguda a la que aparecía en los primeros 100 días. Hoy se define por su clínica y no por la fecha: puede haber EICH aguda de inicio tardío, después del día 100, y formas crónicas que se solapan con ella. El mismo linfocito T alorreactivo que causa la EICH es el responsable del efecto injerto contra leucemia, y de ahí la dificultad del manejo: hay que frenar la primera sin anular el segundo.

Fisiopatología: por qué los corticoides son la primera línea

La EICH aguda se describe en tres fases. Primero, el acondicionamiento (quimioterapia o irradiación, más intenso en el mieloablativo) daña los tejidos, sobre todo la mucosa intestinal, y libera citocinas inflamatorias y productos bacterianos que activan las células presentadoras de antígeno del receptor. Después, los linfocitos T del donante reconocen las diferencias de histocompatibilidad, mayores o menores, y proliferan. Por último, células efectoras y citocinas destruyen el epitelio de la piel, las criptas intestinales y los conductillos biliares.

Los corticoides actúan a varios niveles: bloquean la producción de citocinas, inducen la apoptosis de linfocitos activados y reducen la inflamación tisular. Los inhibidores de la calcineurina, como el tacrolimus o la ciclosporina, impiden la activación y proliferación de los linfocitos T. Por eso el tratamiento suma ambos: se mantiene la inmunosupresión de base y se añaden corticoides.

Cómo se reconoce la EICH aguda

Clínica por órganos

• Piel: suele ser el primer órgano y el más frecuente. Exantema maculopapular que suele empezar en palmas, plantas, orejas, cara y cuello y puede generalizarse hasta la eritrodermia con ampollas y despegamiento en las formas graves.
• Tubo digestivo: diarrea acuosa, a veces voluminosa y después sanguinolenta, con dolor abdominal cólico; la afectación alta da anorexia, náuseas y vómitos. La gravedad se mide por el volumen diario de las deposiciones.
• Hígado: colestasis con hiperbilirrubinemia, a menudo con elevación de la fosfatasa alcalina.

Diagnóstico

Es clínico en un contexto compatible. La biopsia de piel o de mucosa digestiva lo apoya, mostrando apoptosis de queratinocitos o de las células de las criptas, pero no debe retrasar el tratamiento cuando la sospecha es alta. Hay que descartar lo que la imita: toxicodermias, exantemas víricos, el síndrome de implante y, ante la diarrea, infecciones como Clostridioides difficile o citomegalovirus, y la toxicidad del propio acondicionamiento.

Estadificación y gravedad

Cada órgano recibe un estadio según la extensión del exantema, el volumen de diarrea y la bilirrubina, y la combinación da un grado global de I a IV. El grado es el dato que decide el tratamiento y el que mejor predice la supervivencia.

Grado global	Qué lo define	Tratamiento inicial
I	Afectación cutánea limitada, sin afectación digestiva ni hepática	Corticoides tópicos y optimizar la inmunosupresión de base
II	Exantema extenso o afectación digestiva o hepática leve	Corticoides sistémicos
III-IV	Afectación digestiva o hepática moderada o grave, o eritrodermia ampollosa	Corticoides sistémicos; pronóstico claramente peor

Tratamiento de la EICH aguda

Primera línea

Desde el grado II, el tratamiento estándar es la metilprednisolona intravenosa o la prednisona oral a dosis de 1-2 mg/kg/día, iniciada sin demora, manteniendo el inhibidor de la calcineurina en niveles terapéuticos. En la afectación intestinal se añaden medidas de soporte: reposición de líquidos y electrolitos, nutrición adecuada y control del dolor. Cuando hay respuesta, los corticoides se reducen de forma lenta y progresiva durante semanas.

EICH corticorresistente

Se considera corticorresistente la que progresa en los primeros días o no mejora tras alrededor de una semana de corticoides a dosis plenas, y corticodependiente la que reaparece al bajar la dosis. Su pronóstico es mucho peor. El ruxolitinib, un inhibidor de JAK1/2, es hoy el tratamiento de segunda línea de referencia; otras opciones son la fotoaféresis extracorpórea, los anticuerpos monoclonales o el micofenolato. Ninguna sustituye a los corticoides como primer paso.

Lo que no se hace

Retirar el tacrolimus agrava la EICH, porque libera a los linfocitos T del donante. La infusión de linfocitos del donante, útil en la recaída o en el quimerismo mixto, está contraindicada en una EICH activa por la misma razón.

Profilaxis de la EICH

Todo alotrasplante lleva profilaxis: un inhibidor de la calcineurina asociado a metotrexato, a micofenolato o, cada vez más, a ciclofosfamida postrasplante, y en algunos esquemas globulina antitimocítica. El riesgo aumenta con la disparidad HLA, el donante no emparentado, el donante mujer para receptor varón, la fuente de progenitores de sangre periférica y el acondicionamiento mieloablativo.

La respuesta a la pregunta 109 del MIR 2018

El paciente, en el día +24 de un alotrasplante mieloablativo, presenta un exantema de predominio palmoplantar, en cara y cuello, junto con anorexia, náuseas, diarrea acuosa y dolor abdominal: es una EICH aguda con afectación cutánea y digestiva, al menos de grado II.

Su tratamiento es iniciar corticoides sistémicos a dosis altas sin retirar el tacrolimus, la opción 2. Las terapias de segunda línea quedan para cuando los corticoides fracasan.