Pregunta 81 · Examen MIR 2015

Qué es la enfermedad de von Willebrand

Es el trastorno hemorrágico hereditario más frecuente. Se debe a un déficit cuantitativo o a una alteración funcional del factor von Willebrand (FvW), una glucoproteína multimérica que sintetizan el endotelio y los megacariocitos. A diferencia de las hemofilias, su herencia es autosómica (el gen del FvW está en el cromosoma 12), de modo que afecta por igual a hombres y mujeres, aunque en ellas se diagnostica más porque la menstruación y el parto ponen a prueba la hemostasia.

Las dos funciones del factor von Willebrand

El FvW explica por sí solo el doble perfil de la enfermedad:

• Hemostasia primaria. Hace de puente entre el colágeno del subendotelio expuesto y la glucoproteína Ib de la plaqueta, sobre todo en vasos de flujo rápido. Los multímeros de mayor tamaño son los más activos. Si falla, la plaqueta no se adhiere y aparece el sangrado mucocutáneo.
• Transporte del factor VIII. Lo protege de la degradación en el plasma. Cuando el FvW baja, el factor VIII cae con él y el TTPA puede alargarse, aunque con frecuencia es normal.

Tipos de enfermedad de von Willebrand

Tipo	Defecto	Herencia	Rasgo distintivo
1	Déficit cuantitativo parcial	Dominante	El más frecuente; antígeno y actividad bajos en proporción
2A	Faltan los multímeros grandes	Habitualmente dominante	Actividad desproporcionadamente baja respecto al antígeno
2B	Aumento de afinidad por la GPIb	Dominante	Trombopenia posible; respuesta aumentada a dosis bajas de ristocetina
2M	Unión deficiente a la plaqueta con multímeros normales	Habitualmente dominante	Actividad baja con distribución de multímeros normal
2N	No se une al factor VIII	Recesiva	Factor VIII bajo; se confunde con hemofilia A leve
3	Ausencia casi total de FvW	Recesiva	Sangrado grave, también articular, por factor VIII muy bajo

Clínica: sangrado de piel y mucosas

El patrón es el de la hemostasia primaria: sangrado de piel y mucosas. Menorragia desde la menarquia, a menudo con anemia ferropénica crónica, epistaxis prolongadas, gingivorragia, hematomas con traumatismos mínimos y sangrado excesivo tras extracciones dentarias, amigdalectomías o el parto. En los tipos 1 y 2 la hemartrosis es rara; aparece en el tipo 3, donde el factor VIII es tan bajo como en una hemofilia moderada. La historia familiar de sangrado mucocutáneo, en cualquiera de las dos ramas y en ambos sexos, refuerza la sospecha.

Las escalas estructuradas de sangrado (como la de la ISTH) sirven para objetivar si la historia es realmente anormal, algo difícil cuando la paciente ha considerado normales sus reglas desde siempre.

Diagnóstico de laboratorio de la enfermedad de von Willebrand

Pruebas iniciales

El recuento de plaquetas y el tiempo de protrombina son normales (salvo la trombopenia del tipo 2B). El TTPA puede estar algo alargado por el descenso del factor VIII, pero un TTPA normal no descarta la enfermedad. Si se hace prueba de mezclas, corrige, como en cualquier déficit de factor. El tiempo de obturación (PFA) se alarga con frecuencia, sobre todo en los tipos 2 y 3, pero puede ser normal en el tipo 1 leve, así que tampoco basta para descartarla.

Pruebas que confirman

El diagnóstico exige medir tres parámetros: el antígeno del FvW (FvW:Ag), su actividad de unión a plaquetas (cofactor de ristocetina o ensayos equivalentes basados en la GPIb) y el factor VIII coagulante. Las guías internacionales actuales establecen que un FvW por debajo de 0,30 UI/mL es diagnóstico aunque no haya sangrado, y que entre 0,30 y 0,50 UI/mL lo es si hay un fenotipo hemorrágico anormal. Un cociente actividad/antígeno bajo (menor de 0,7) orienta a un tipo 2, que se caracteriza después con el análisis de multímeros, la agregación inducida por ristocetina o el estudio de unión al factor VIII.

Los niveles de FvW suben con el estrés, la inflamación, el embarazo y los estrógenos, y son más bajos en el grupo sanguíneo O. Por eso un resultado normal en una situación que los eleva no excluye la enfermedad y a menudo hay que repetir el estudio.

Tratamiento: desmopresina, concentrados y antifibrinolíticos

La desmopresina libera el FvW almacenado en el endotelio y es el tratamiento de elección en la mayoría de los pacientes con tipo 1 que responden a una prueba previa; no sirve en el tipo 3, porque no hay FvW que liberar, y se evita en el 2B, donde puede agravar la trombopenia. Cuando no es eficaz o el riesgo es alto (cirugía mayor), se usan concentrados de FvW, con o sin factor VIII. Los antifibrinolíticos, como el ácido tranexámico, son muy útiles en el sangrado mucoso y en la menorragia, que puede controlarse además con tratamiento hormonal. La ferropenia acompañante se trata con hierro.

La respuesta a la pregunta 81 del MIR 2015

Una mujer joven con menorragia y ferropenia desde la adolescencia, sangrado tras una extracción dental y un familiar con epistaxis, con plaquetas y tiempo de protrombina normales y un TTPA ligeramente alargado, reúne el perfil de un trastorno de la hemostasia primaria de herencia autosómica que arrastra al factor VIII. Es una enfermedad de von Willebrand, y se confirma dosificando el factor von Willebrand (antígeno y actividad) junto con el factor VIII: la respuesta correcta es la opción 4.