Pregunta 173 · Examen MIR 2015

Qué es la diabetes MODY

La diabetes MODY (maturity-onset diabetes of the young) es una diabetes monogénica: la causa una mutación en un único gen que altera la función de la célula beta pancreática y, con ella, la secreción de insulina. La clasificación de la American Diabetes Association la incluye entre los defectos monogénicos de la célula beta, dentro de los tipos específicos de diabetes. Supone una pequeña fracción de todas las diabetes, pero se infradiagnostica: muchos pacientes se etiquetan durante años como diabetes tipo 1 o tipo 2.

Tiene tres rasgos que la definen y que la separan de las otras dos formas:

• Herencia autosómica dominante: suele haber un progenitor afectado y diabetes en varias generaciones de la familia.
• Defecto de secreción, no de acción de la insulina: los pacientes no suelen ser obesos ni tener resistencia a la insulina.
• Ausencia de autoinmunidad: no hay destrucción de los islotes, ni autoanticuerpos, ni asociación con los haplotipos HLA de la diabetes tipo 1.

Por qué no comparte el HLA de la diabetes tipo 1

La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune poligénica, y su principal determinante genético está en la región HLA de clase II: los haplotipos DR3-DQ2 y DR4-DQ8, cuya combinación confiere el mayor riesgo. Esa susceptibilidad explica la destrucción de la célula beta mediada por linfocitos T y la aparición de autoanticuerpos (anti-GAD, anti-IA2, antiinsulina, anti-ZnT8).

En la MODY el mecanismo es otro: una proteína esencial para que la célula beta detecte la glucosa o para que se desarrolle y funcione con normalidad está alterada. No interviene el sistema inmunitario, y por eso la distribución de los alelos HLA es la de la población general. Unos autoanticuerpos positivos hacen muy improbable una MODY.

Los subtipos principales

Gen	Rasgos clínicos	Tratamiento
GCK (glucocinasa)	Hiperglucemia en ayunas leve y estable desde el nacimiento, HbA1c poco elevada, complicaciones crónicas raras	En general, ninguno
HNF1A	Hiperglucemia progresiva que se manifiesta en la adolescencia o la juventud; glucosuria con glucemias poco elevadas por un umbral renal bajo	Sulfonilureas a dosis bajas, muy eficaces
HNF4A	Similar a HNF1A; macrosomía e hipoglucemia neonatal en los recién nacidos portadores	Sulfonilureas
HNF1B	Diabetes con quistes renales, malformaciones del tracto genital y atrofia pancreática	Con frecuencia, insulina

Las formas por GCK y por HNF1A son las más frecuentes. La glucocinasa actúa como sensor de glucosa de la célula beta: si es menos activa, el umbral a partir del cual se secreta insulina sube y la glucemia se estabiliza en un nivel algo más alto, sin progresar. Por eso la hiperglucemia leve en ayunas es característica de este subtipo. Las mutaciones de los factores de transcripción HNF1A y HNF4A, en cambio, producen un fallo de la célula beta que empeora con los años y conlleva el mismo riesgo de complicaciones microvasculares que otras diabetes mal controladas.

Cuándo sospecharla y cómo se confirma

La sospecha aparece ante una diabetes diagnosticada en la infancia, la adolescencia o el adulto joven, con antecedentes familiares en varias generaciones, sin autoanticuerpos, sin tendencia a la cetoacidosis y con péptido C conservado años después del diagnóstico. También ante una supuesta diabetes tipo 1 con necesidades de insulina muy bajas o una supuesta tipo 2 en un joven delgado sin rasgos de resistencia a la insulina.

El diagnóstico es genético. Identificar el gen cambia el manejo: permite retirar la insulina en muchos pacientes con mutaciones de HNF1A o HNF4A, evita tratar la hiperglucemia por GCK fuera del embarazo y orienta el estudio de los familiares.

La respuesta a la pregunta 173 del MIR 2015

La pregunta pide la afirmación falsa. La MODY es autosómica dominante, se debe a un defecto genético de la función de la célula beta y, en su forma por glucocinasa, cursa con hiperglucemia leve en ayunas. Lo que no hace es compartir el HLA de riesgo de la diabetes tipo 1, porque no es una enfermedad autoinmune: la respuesta es la opción 3.