Hígado con déficit de alfa-1-antitripsina

Qué es el déficit de alfa-1-antitripsina

La alfa-1-antitripsina es una glucoproteína que sintetiza el hepatocito y que circula en plasma como el principal inhibidor de las proteasas de serina, sobre todo de la elastasa del neutrófilo. Está codificada por el gen SERPINA1, cuyas variantes se nombran con el sistema Pi (inhibidor de proteasas): M es el alelo normal, y Z y S los deficitarios más frecuentes. La herencia es autosómica codominante, de modo que cada alelo contribuye a la cantidad de proteína circulante. El fenotipo PiZZ es el que se asocia con más claridad a enfermedad hepática y pulmonar.

Fisiopatología: una sola mutación, dos mecanismos de daño

La variante Z sustituye un único aminoácido, lo que altera el plegamiento de la proteína. La molécula anómala tiende a polimerizar dentro del retículo endoplásmico del hepatocito y no puede secretarse. De ahí salen dos consecuencias distintas:

• En el pulmón, pérdida de función. Llega poca alfa-1-antitripsina a la circulación, la elastasa actúa sin freno y destruye las paredes alveolares: enfisema panacinar de predominio basal y de aparición precoz, mucho más en fumadores.
• En el hígado, ganancia de función tóxica. Los polímeros retenidos en el retículo endoplásmico activan respuestas de estrés celular, autofagia y apoptosis del hepatocito. El resultado puede ser hepatitis, fibrosis progresiva, cirrosis y, sobre ella, carcinoma hepatocelular.

Por eso la terapia de reposición intravenosa con alfa-1-antitripsina se plantea para la enfermedad pulmonar y no modifica la hepática: el problema del hígado no es la falta de proteína en sangre, sino la que se queda dentro de la célula.

La imagen histológica: glóbulos PAS positivos resistentes a diastasa

La lesión característica es la presencia de glóbulos citoplasmáticos redondos u ovalados, eosinófilos con hematoxilina-eosina, de tamaño variable y bien delimitados, en los hepatocitos. Predominan en los hepatocitos periportales y, en el hígado cirrótico, en la periferia de los nódulos.

Como la alfa-1-antitripsina es una glucoproteína, los glóbulos se tiñen de magenta intenso con el ácido peryódico de Schiff (PAS). El paso decisivo es la digestión previa con diastasa: elimina el glucógeno, que también es PAS positivo, pero respeta la glucoproteína. Un glóbulo que sigue siendo PAS positivo tras la diastasa (PAS-D) en un hepatocito es la imagen clásica del déficit. La confirmación se hace con inmunohistoquímica frente a alfa-1-antitripsina, y en la microscopía electrónica el material aparece dentro de cisternas dilatadas del retículo endoplásmico.

Inclusiones del hepatocito que conviene distinguir

Inclusión	Aspecto	Tinción PAS	Contexto
Alfa-1-antitripsina	Glóbulos redondos, compactos, de tamaño variable	Positiva y resistente a diastasa	Déficit de alfa-1-antitripsina
Glucógeno	Citoplasma claro, difuso	Positiva, desaparece con diastasa	Hígado normal, glucogenosis, diabetes
Grasa	Vacuolas ópticamente vacías en parafina	Negativa	Esteatosis alcohólica o metabólica
Cuerpos de Mallory-Denk	Material eosinófilo irregular, en ovillo	No forma glóbulos PAS positivos	Hepatitis alcohólica, esteatohepatitis
Megamitocondrias	Inclusiones eosinófilas redondeadas o alargadas	Negativa	Hepatopatía alcohólica

Clínica hepática y diagnóstico

La afectación hepática tiene dos picos. En el recién nacido y el lactante se presenta como colestasis neonatal, y es una de las causas genéticas más frecuentes de hepatopatía infantil. En el adulto puede manifestarse como elevación persistente de transaminasas, cirrosis criptogénica o carcinoma hepatocelular, con frecuencia sin enfisema acompañante.

El estudio se inicia midiendo la alfa-1-antitripsina sérica y se completa con el fenotipo o el genotipo. Es un reactante de fase aguda: la inflamación puede elevar su concentración y enmascarar un déficit moderado, por lo que un nivel normal no lo descarta si la sospecha es alta. En hígados cirróticos de causa aparentemente clara, la biopsia o la autopsia descubren a veces los glóbulos PAS-D y destapan un déficit no diagnosticado.

El déficit como cofactor de otras hepatopatías

El alcohol, la obesidad y la enfermedad hepática metabólica actúan como segundos impactos sobre un hígado ya sobrecargado de proteína mal plegada. Los homocigotos PiZZ y también los heterocigotos PiMZ tienen más riesgo de fibrosis avanzada cuando se suman estos factores. Que un paciente beba no excluye el déficit: los dos procesos pueden coexistir y potenciarse.

El tratamiento de la hepatopatía es de soporte: abstinencia de alcohol, control del peso, abandono del tabaco por el pulmón, vacunación frente a las hepatitis víricas y cribado de carcinoma hepatocelular en la cirrosis. El trasplante hepático es curativo para el hígado y, como el injerto sintetiza la proteína normal, corrige también el nivel sérico. La línea terapéutica en desarrollo son los fármacos de ARN de interferencia, que reducen la síntesis hepática de la proteína mutada.

La respuesta a la pregunta 14 del MIR 2026

En el hígado cirrótico de la autopsia, los hepatocitos contienen glóbulos citoplasmáticos redondos e intensamente PAS positivos. Es la morfología de una glucoproteína retenida en el retículo endoplásmico, no la de las lesiones alcohólicas que sugiere el antecedente del paciente. La clave oficial es la opción 3, alfa-1-antitripsina: un déficit que puede coexistir con el alcoholismo y contribuir a la cirrosis.