Biomarcadores en líquido cefalorraquídeo de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer como diagnóstico biológico

Los criterios biológicos actuales definen la enfermedad de Alzheimer por su neuropatología: depósito extracelular de beta-amiloide en forma de placas y acumulación intracelular de proteína tau hiperfosforilada en forma de ovillos neurofibrilares, seguidos de pérdida sináptica y neuronal. Durante décadas esa patología solo podía confirmarse en la autopsia. Los biomarcadores permiten ahora detectarla en vida, años antes de la demencia, y los criterios de la NIA-AA (National Institute on Aging y Alzheimer's Association) los ordenan, en su esquema básico, en tres categorías: amiloide (A), tau (T) y neurodegeneración (N).

La secuencia temporal explica cómo se interpretan. El amiloide es lo primero que se altera, en la fase preclínica; la patología tau y la neurodegeneración se acompañan mejor de los síntomas, y la atrofia es lo último en hacerse visible. Por eso, en los criterios de la NIA-AA, un biomarcador de amiloide alterado basta para establecer la presencia biológica de la enfermedad, mientras que los de tau y neurodegeneración informan de su estadio y de su ritmo de progresión.

El perfil del líquido cefalorraquídeo

El LCR refleja de forma indirecta lo que ocurre en el parénquima. Su firma en la enfermedad de Alzheimer es la combinación de un amiloide bajo con una tau alta.

Biomarcador en LCR	Cambio	Qué refleja
Beta-amiloide 42 (Aβ42)	Disminuye	Secuestro del péptido en las placas: sale menos al LCR
Cociente Aβ42/Aβ40	Disminuye	Lo mismo, corregido por la producción total de amiloide de cada persona
Tau fosforilada (p-tau)	Aumenta	Patología tau propia de la enfermedad; es el marcador más específico
Tau total (t-tau)	Aumenta	Lesión neuronal; inespecífica

El descenso de la Aβ42 en el LCR parece paradójico en una enfermedad de exceso de amiloide, pero tiene lógica: el péptido queda atrapado en las placas y se elimina menos hacia el líquido. El cociente Aβ42/Aβ40 es más fiable que la Aβ42 aislada, porque compensa a las personas que producen mucho o poco amiloide en conjunto. Los cocientes que combinan tau y amiloide, como p-tau/Aβ42, mejoran aún más la capacidad diagnóstica.

La tau total sube cuando se destruyen neuronas por cualquier causa. Alcanza valores muy elevados en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y se eleva también tras un ictus o un traumatismo, por lo que no basta para atribuir un deterioro cognitivo a la enfermedad de Alzheimer. La p-tau, en cambio, se relaciona con la patología de ovillos propia de esta enfermedad.

Neuroimagen: estructura, metabolismo y proteínas

Resonancia magnética

La RM muestra atrofia del lóbulo temporal medial, con el hipocampo y la corteza entorrinal como primeras regiones afectadas, que después se extiende a la corteza temporoparietal. Es un marcador de neurodegeneración: apoya el diagnóstico, pero no es específico, y sirve además para descartar otras causas de deterioro cognitivo, como lesiones vasculares, tumores o hidrocefalia.

PET

El PET con trazadores de amiloide detecta las placas y el PET de tau, los ovillos; ambos pueden ser positivos en fases prodrómicas e incluso preclínicas, lo que los hace útiles en el diagnóstico precoz y en las presentaciones atípicas. Un PET de amiloide negativo hace muy improbable la enfermedad. El PET con fluorodesoxiglucosa muestra hipometabolismo temporoparietal y del cíngulo posterior y ayuda a distinguirla de la degeneración frontotemporal, que afecta sobre todo a los lóbulos frontales y temporales anteriores.

Biomarcadores en sangre

Los marcadores plasmáticos, en especial la p-tau217, se están incorporando a las consultas especializadas como alternativa menos invasiva y más barata que el LCR y el PET. Su precisión depende del ensayo: los de menor rendimiento sirven para seleccionar a qué pacientes estudiar con LCR o PET, y los más precisos pueden apoyar el diagnóstico por sí mismos, siempre en pacientes con síntomas cognitivos.

Genética: riesgo frente a herencia

La forma esporádica de inicio tardío es la inmensa mayoría de los casos. Su principal factor de riesgo genético es el alelo ε4 de la apolipoproteína E: aumenta el riesgo y adelanta la edad de inicio de forma dependiente de la dosis, de modo que los homocigotos tienen más riesgo que los heterocigotos. No es determinante: muchos portadores no desarrollan la enfermedad y muchos pacientes no lo portan, por lo que su estudio no se usa para diagnosticarla. El alelo ε2, al contrario, se asocia a menor riesgo.

Las formas familiares de herencia autosómica dominante son raras y de inicio precoz, y se deben a mutaciones en APP, PSEN1 o PSEN2. En el síndrome de Down, la copia extra del cromosoma 21, donde se encuentra el gen APP, explica la aparición precoz de patología de tipo Alzheimer.

Por qué los biomarcadores cambian el manejo

Los anticuerpos monoclonales antiamiloide, como lecanemab y donanemab, exigen confirmar la patología amiloide mediante LCR o PET antes de indicarse en el deterioro cognitivo leve o la demencia leve. El genotipo de la ApoE adquiere aquí un papel práctico: los portadores de ε4, sobre todo los homocigotos, tienen más riesgo de anomalías de imagen relacionadas con el amiloide (edema y microhemorragias), y en Europa estos fármacos se han autorizado para pacientes que no son homocigotos.

La respuesta a la pregunta 77 del MIR 2025

La pregunta pide la afirmación incorrecta. Lo que no se ajusta a la fisiopatología es un descenso de la tau en el LCR: la tau total y la tau fosforilada aumentan, y el marcador que desciende es la beta-amiloide 42. La afirmación falsa es la opción 2.