Nefrotoxicidad por metotrexato y alcalinización urinaria

Por qué el metotrexato a dosis altas daña el riñón

El metotrexato es un antifolato que inhibe la dihidrofolato reductasa y bloquea la síntesis de purinas y timidilato. A dosis altas, en perfusión intravenosa, se usa en linfomas, como el linfoma primario del sistema nervioso central, en la leucemia linfoblástica aguda y en el osteosarcoma. A esas dosis el riñón se convierte en el órgano crítico, porque el fármaco se elimina sobre todo por vía renal y sin modificar, por filtración glomerular y secreción tubular activa.

Una fracción se metaboliza en el hígado a 7-hidroximetotrexato, aún menos soluble que el fármaco original. En orina ácida, ambos precipitan en la luz de los túbulos y producen una nefropatía por cristales, a la que se suma un efecto tóxico directo sobre el epitelio tubular. El fallo renal retrasa la eliminación, los niveles plasmáticos se mantienen altos más tiempo y aumentan la propia lesión renal y la toxicidad sistémica: mielosupresión, mucositis, hepatotoxicidad y neurotoxicidad. Romper ese círculo es el objetivo del tratamiento.

La base química: ionización y atrapamiento iónico

Solo la fracción no ionizada de un fármaco es liposoluble, atraviesa las membranas por difusión pasiva y puede reabsorberse en el túbulo. La fracción ionizada queda retenida en la luz tubular y se elimina con la orina. Cambiando el pH urinario se puede desplazar ese equilibrio: es el atrapamiento iónico.

Para un ácido débil, la ecuación de Henderson-Hasselbalch establece que pH − pKa = log (forma ionizada / forma no ionizada). Cada unidad de pH por encima del pKa multiplica por diez la proporción ionizada. Con un pKa en torno a 5, como el del metotrexato:

pH urinario	Ionizada : no ionizada	Fracción ionizada
5	1 : 1	50 %
6	10 : 1	91 %
7	100 : 1	99 %
8	1.000 : 1	99,9 %

En el metotrexato la ionización tiene además una consecuencia directa sobre la solubilidad: la forma ionizada es mucho más hidrosoluble y precipita mucho menos. Alcalinizar la orina reduce a la vez la reabsorción tubular y la precipitación. El mismo principio justifica la alcalinización urinaria en la intoxicación por otros ácidos débiles, como los salicilatos o el fenobarbital. Para las bases débiles el razonamiento es el inverso, aunque la acidificación urinaria no se emplea en la práctica.

Prevención de la nefrotoxicidad por metotrexato

Antes de cada ciclo se comprueba la función renal y se inicia una hidratación intravenosa abundante con bicarbonato sódico, que se mantiene hasta que el fármaco se ha eliminado, con el objetivo de un pH urinario de 7 o más, medido de forma seriada. Se monitorizan los niveles plasmáticos de metotrexato a intervalos fijos tras la perfusión para detectar a tiempo el retraso de la eliminación.

También se revisa la medicación concomitante, porque varios fármacos reducen el aclaramiento renal del metotrexato al competir por la secreción tubular o al disminuir el filtrado: antiinflamatorios no esteroideos, penicilinas, inhibidores de la bomba de protones y probenecid. El trimetoprim-sulfametoxazol añade además un efecto antifolato. Los derrames del tercer espacio, como la ascitis o el derrame pleural, actúan de reservorio y prolongan la exposición, por lo que se drenan antes de administrar dosis altas.

Tratamiento cuando la eliminación se retrasa

Hidratación y alcalinización intensificadas

Ante una nefrotoxicidad establecida se refuerzan la hidratación y la alcalinización con bicarbonato sódico por vía intravenosa, que permite ajustar el pH urinario con rapidez y controlarlo de forma continua.

Rescate con ácido folínico

El ácido folínico (leucovorina) aporta folato ya reducido, que no necesita la dihidrofolato reductasa, y protege las células sanas del bloqueo. Su dosis y duración se ajustan a los niveles plasmáticos de metotrexato. No elimina el fármaco ni revierte el daño renal.

Glucarpidasa

Es una enzima recombinante de origen bacteriano que hidroliza el metotrexato circulante a metabolitos inactivos, eliminados por una vía no renal, y reduce en poco tiempo sus niveles plasmáticos. Se reserva para el retraso de la eliminación con insuficiencia renal. Como el ácido folínico también es sustrato de la enzima, ambos se separan unas horas.

La respuesta a la pregunta 54 del MIR 2023

El paciente tiene nefrotoxicidad, retraso de la eliminación y un pH urinario por debajo de 7. El enunciado da la clave química: el metotrexato es un ácido débil con un pKa entre 4 y 5,5. Alcalinizar la orina aumenta su fracción ionizada, más soluble y no reabsorbible, de modo que deja de precipitar en los túbulos y se elimina mejor. La actuación correcta es el bicarbonato sódico intravenoso, la opción 2, junto a una hidratación abundante.