Equivalencia opioide y síndrome de abstinencia

Afinidad, potencia y actividad intrínseca

La respuesta de un fármaco que actúa sobre un receptor depende de dos propiedades independientes. La afinidad es la capacidad de unirse al receptor y determina, junto con la concentración de cada uno, qué fármaco ocupa el receptor cuando dos compiten por él. La actividad intrínseca (o eficacia intrínseca) es la capacidad de activarlo una vez unido; se expresa de 0 a 1, donde 1 corresponde al agonista completo y 0 al antagonista puro.

De ellas se derivan dos conceptos que con frecuencia se confunden. La potencia indica la dosis necesaria para alcanzar un efecto determinado: un fármaco más potente consigue el mismo efecto a dosis menores, y en la curva dosis-respuesta su curva está desplazada a la izquierda. La eficacia es el efecto máximo alcanzable, la altura de la meseta de la curva, y depende de la actividad intrínseca. Un fármaco puede ser muy potente y poco eficaz: aumentar la dosis no le permite superar su techo.

Agonistas completos, agonistas parciales y antagonistas opioides

Los efectos analgésicos, la euforia, la depresión respiratoria, la miosis y el estreñimiento de los opioides dependen sobre todo del receptor μ. Según su comportamiento sobre él, los fármacos se agrupan así:

Tipo	Actividad intrínseca en μ	Efecto administrado solo	Efecto sobre un paciente con un agonista completo	Ejemplos
Agonista completo	Máxima	Efecto creciente con la dosis, sin techo analgésico	Sumación	Morfina, fentanilo, oxicodona, metadona
Agonista parcial	Baja	Efecto con techo	Antagonismo parcial si tiene más afinidad	Buprenorfina
Agonista-antagonista mixto	Agonista κ, antagonista o agonista débil μ	Analgesia limitada	Antagonismo en μ	Pentazocina, nalbufina, butorfanol
Antagonista	Nula	Sin efecto opioide	Desplazamiento y bloqueo	Naloxona, naltrexona

La buprenorfina es el prototipo de agonista parcial μ: mucho más potente que la morfina, con una afinidad muy alta y una disociación lenta del receptor. Por esa afinidad, revertir con naloxona una intoxicación por buprenorfina puede requerir dosis mayores y más mantenidas de lo habitual.

Por qué un agonista parcial se comporta como antagonista

Cuando un agonista parcial se administra solo, sobre receptores libres, produce un efecto proporcional a su actividad intrínseca. Cuando se administra a alguien que ya tiene los receptores ocupados por un agonista completo, el resultado depende de la competencia entre ambos. Si el agonista parcial tiene más afinidad y se da a dosis suficiente, desplaza al completo y sustituye una activación máxima por una activación pequeña. El efecto neto es una caída de la estimulación del receptor: el agonista parcial actúa, en la práctica, como un antagonista parcial.

Dependencia física y abstinencia precipitada

El uso mantenido de opioides, aunque sea con indicación médica y a dosis estables, induce tolerancia y dependencia física: el organismo se adapta a un nivel alto de estimulación μ, entre otros mecanismos con un aumento compensador de la actividad adrenérgica, en especial en el locus coeruleus. Si esa estimulación desaparece bruscamente, aflora la hiperactividad compensadora. La dependencia física es una adaptación farmacológica esperable y no equivale a un trastorno por uso de opioides.

La abstinencia puede ser espontánea, al suspender o reducir el opioide, o precipitada, cuando un antagonista o un agonista parcial de alta afinidad desplaza al agonista del receptor. La precipitada se instaura en minutos u horas y suele ser más intensa que la espontánea. Su cuadro es el opuesto al efecto opioide:

• Signos autonómicos: midriasis, lagrimeo, rinorrea, sudoración, piloerección, taquicardia y aumento de la presión arterial.
• Digestivos: náuseas, vómitos, dolor abdominal cólico y diarrea.
• Generales: bostezos, ansiedad, inquietud, insomnio, mialgias y, en el paciente con dolor, empeoramiento del dolor.

La abstinencia opioide es muy molesta, pero en un adulto sano rara vez pone en peligro la vida, a diferencia de la alcohólica o la de las benzodiacepinas.

Implicaciones para el uso clínico de los opioides

De este fenómeno se derivan varias reglas de uso. Los agonistas-antagonistas mixtos no se combinan con agonistas completos, porque reducen su efecto, y un agonista parcial de alta afinidad no se introduce de forma brusca en un paciente dependiente de un agonista completo. Los mixtos, como la pentazocina, no tienen sitio en el dolor oncológico intenso por su techo analgésico y su capacidad de precipitar abstinencia. En el tratamiento del trastorno por uso de opioides, la inducción con buprenorfina se inicia cuando el paciente ya presenta signos objetivos de abstinencia, precisamente para evitar precipitarla; existen además pautas de inducción con dosis muy bajas que se solapan con el agonista completo. El techo de la buprenorfina sobre la depresión respiratoria la hace más segura que los agonistas completos, aunque ese margen se pierde en combinación con benzodiacepinas, alcohol u otros depresores.

Cuando hay que cambiar de opioide por mal control del dolor, la rotación habitual es hacia otro agonista completo, con tablas de equianalgesia y una reducción de la dosis calculada para compensar la tolerancia cruzada incompleta.

La respuesta a la pregunta 71 del MIR 2026

El paciente lleva nueve meses con morfina y tiene, por tanto, dependencia física. El nuevo fármaco, con más afinidad y mucha menos actividad intrínseca que la morfina, es un agonista parcial: a dosis elevada la desplaza del receptor μ y lo activa mucho menos, lo que equivale a retirar el opioide de golpe. El efecto esperado es un síndrome de abstinencia opioide, la opción 2. Su mayor potencia no se traduce en más analgesia, porque lo que limita el efecto máximo es la actividad intrínseca.