Metilación promotor MGMT en glioblastoma

El glioblastoma en la clasificación actual

El glioblastoma es el tumor cerebral primario maligno más frecuente del adulto y uno de los de peor pronóstico entre los gliomas. La clasificación vigente de la OMS de los tumores del sistema nervioso central lo redefinió con criterios moleculares: hoy el término se reserva para el glioblastoma IDH no mutado, de grado 4, sin el apellido «multiforme», ya en desuso aunque aún aparezca en el enunciado. Los tumores astrocitarios con mutación de IDH que antes se llamaban glioblastoma secundario pasan a ser astrocitomas IDH mutados de grado 4. Un glioma difuso astrocitario IDH no mutado se clasifica como glioblastoma si tiene necrosis o proliferación microvascular, pero también, aunque no las tenga, si presenta mutación del promotor de TERT, amplificación de EGFR o ganancia del cromosoma 7 con pérdida del 10.

Junto a ese diagnóstico integrado, el informe de anatomía patológica incluye de rutina el estado de metilación del promotor de MGMT, que no cambia el diagnóstico pero sí la decisión terapéutica.

Temozolomida: cómo daña el ADN tumoral

La temozolomida es un agente alquilante oral que atraviesa la barrera hematoencefálica. A pH fisiológico se transforma de forma espontánea en su metabolito activo, que transfiere grupos metilo al ADN. La lesión responsable de su efecto citotóxico es la O6-metilguanina: durante la replicación se empareja con timina en lugar de con citosina, el sistema de reparación de errores de emparejamiento intenta corregirlo en ciclos sucesivos e inútiles y acaba provocando roturas de doble cadena y muerte celular.

Qué hace la MGMT y qué significa su metilación

La O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) revierte directamente esa lesión: retira el grupo metilo de la guanina y lo transfiere a una cisteína de su propio centro activo. La enzima queda inactivada de forma irreversible y se degrada, por lo que cada molécula repara una sola lesión: es una enzima «suicida». Un tumor que expresa mucha MGMT repara el daño de la temozolomida y resiste al fármaco.

La metilación de las islas CpG del promotor silencia el gen por vía epigenética: la célula tumoral fabrica poca o ninguna MGMT y queda indefensa ante el alquilante. Está presente en torno a un 35-45 % de los glioblastomas IDH no mutados y se determina en el tejido tumoral, habitualmente por PCR específica de metilación o por pirosecuenciación.

Característica	Promotor de MGMT metilado	Promotor de MGMT no metilado
Expresión de la enzima	Baja o ausente	Conservada
Reparación de la O6-metilguanina	Insuficiente	Eficaz
Beneficio de la temozolomida	Claro, con mayor supervivencia	Escaso
Pronóstico	Mejor	Peor
Paciente anciano o frágil	Temozolomida, sola o con radioterapia hipofraccionada	Radioterapia, preferentemente hipofraccionada

Biomarcador predictivo y pronóstico

El estado de MGMT tiene un doble valor. Es predictivo, porque anticipa el beneficio de un tratamiento concreto: los pacientes con promotor metilado son los que más ganan al añadir temozolomida a la radioterapia. Y es pronóstico: con independencia del tratamiento, los tumores metilados se asocian a una supervivencia más larga. Se asocia además a una mayor frecuencia de pseudoprogresión, el aumento de captación de contraste en la resonancia en los primeros meses tras la radioquimioterapia que imita una recidiva sin serlo, lo que conviene tener en cuenta antes de cambiar de tratamiento.

El tratamiento del glioblastoma y dónde pesa la MGMT

El primer paso es la resección quirúrgica máxima que sea segura, que además aporta tejido para el diagnóstico molecular. En el paciente con buen estado general, el tratamiento estándar posterior es la radioterapia fraccionada con temozolomida concomitante, seguida de ciclos de temozolomida adyuvante. Este esquema se ofrece también a los pacientes con promotor no metilado y buen estado general, porque no hay una alternativa mejor, aunque su beneficio en ellos es menor. Los campos eléctricos alternos de baja intensidad pueden añadirse a la temozolomida adyuvante.

Donde el biomarcador cambia más la decisión es en el paciente anciano o frágil, en el que se busca un tratamiento menos agresivo: con promotor metilado, la temozolomida es la base del tratamiento; sin metilación, se prioriza la radioterapia y se puede evitar la toxicidad de un fármaco que apenas aportaría. Los derivados del platino no forman parte del tratamiento estándar del glioblastoma.

La respuesta a la pregunta 145 del MIR 2023

El dato del informe no es un hallazgo accesorio: la metilación del promotor de MGMT silencia la enzima que repara el daño de la temozolomida, el tumor se vuelve más sensible al alquilante y los pacientes tratados con él viven más. La respuesta correcta es la opción 2.