Encefalitis autoinmune por anticuerpos anti-NMDA

Qué es la encefalitis por anticuerpos anti-NMDA

Es la más frecuente de las encefalitis autoinmunes mediadas por anticuerpos. La producen anticuerpos IgG dirigidos contra la subunidad GluN1 del receptor de glutamato de tipo NMDA. Al unirse, los anticuerpos provocan la internalización de los receptores de la membrana neuronal, lo que reduce la transmisión glutamatérgica sin destruir la neurona. Esa ausencia de muerte neuronal explica dos rasgos de la enfermedad: la RM suele ser poco expresiva y la recuperación puede ser amplia, aunque lenta.

Afecta sobre todo a niños y adultos jóvenes, con predominio en mujeres, pero también a varones, como el de la pregunta. Tiene dos desencadenantes bien establecidos: un tumor que expresa tejido nervioso, sobre todo el teratoma de ovario en mujeres jóvenes, y la encefalitis herpética, tras la cual puede aparecer una encefalitis anti-NMDA semanas después. En muchos pacientes, especialmente varones y niños, no se encuentra desencadenante.

Cómo evoluciona el cuadro clínico

La evolución es subaguda y sigue una secuencia bastante característica:

1. Pródromo inespecífico, con fiebre, cefalea o síntomas de tipo gripal.
2. Fase psiquiátrica: ansiedad, insomnio, alteraciones de conducta, delirios, alucinaciones y catatonía. Muchos pacientes acuden primero a psiquiatría con el diagnóstico de un primer episodio psicótico.
3. Fase neurológica: déficit de memoria, alteración del lenguaje, crisis epilépticas y trastornos del movimiento, de los que las discinesias orofaciales son los más típicos.
4. Fase grave: disminución del nivel de conciencia, inestabilidad autonómica (fluctuaciones de tensión arterial, frecuencia cardiaca y temperatura) e hipoventilación central, que puede requerir ingreso en cuidados intensivos.

En los niños es más habitual que el inicio sea neurológico, con crisis o trastornos del movimiento. La combinación de síntomas psiquiátricos de inicio agudo con discinesias orales, crisis o disautonomía en un paciente joven es la que debe hacer pensar en la enfermedad.

Diagnóstico: por qué deciden los anticuerpos

Los criterios de consenso de Graus y colaboradores para la encefalitis autoinmune permiten un diagnóstico de encefalitis anti-NMDA probable antes de tener los anticuerpos: inicio rápido, en menos de tres meses, de varios de los grupos sindrómicos descritos (conducta y cognición, lenguaje, crisis, trastorno del movimiento, nivel de conciencia, disautonomía o hipoventilación) junto con un EEG alterado o un LCR inflamatorio, o con un teratoma. Sirven para iniciar el tratamiento sin esperar. Pero el diagnóstico definitivo exige demostrar los anticuerpos IgG anti-GluN1, tras descartar razonablemente otras causas.

El LCR es la muestra de referencia. Los anticuerpos se detectan en el LCR de prácticamente todos los pacientes, mientras que en suero pueden ser negativos, y un positivo aislado en suero, sobre todo a título bajo, puede ser un falso positivo. Por eso se estudian ambas muestras y, si solo se dispone de suero, se pide una prueba de confirmación. El resto de las pruebas son necesarias, pero orientan o descartan, no confirman:

Prueba	Qué aporta	Limitación
LCR	Pleocitosis linfocitaria, proteínas algo elevadas, bandas oligoclonales; anticuerpos anti-GluN1; PCR de virus para descartar una encefalitis infecciosa	Puede ser normal al inicio, salvo los anticuerpos
EEG	Lentificación difusa, actividad epiléptica, a veces el patrón de «delta brush extremo»; distingue la catatonía de un estado epiléptico no convulsivo	Hallazgos inespecíficos
RM cerebral	Descarta otras causas; puede mostrar hiperintensidades en FLAIR, a veces temporales mediales	Normal en una gran parte de los pacientes
Búsqueda de tumor	Identifica el desencadenante, sobre todo un teratoma de ovario (ecografía o RM pélvica); en varones el tumor asociado es raro	No confirma el diagnóstico, y un estudio negativo no lo descarta

Tratamiento y pronóstico

La inmunoterapia se inicia en cuanto se han tomado las muestras de LCR y suero, sin esperar al resultado, porque el retraso empeora el pronóstico. La primera línea son los corticoides a dosis altas, las inmunoglobulinas intravenosas o el recambio plasmático, solos o combinados. Si hay un teratoma, su extirpación es parte esencial del tratamiento. Cuando la respuesta es insuficiente se pasa a la segunda línea, con rituximab o ciclofosfamida.

La mayoría de los pacientes mejora de forma sustancial, pero la recuperación es lenta, a lo largo de meses, y los déficits cognitivos y conductuales son los últimos en desaparecer. Puede haber recaídas, menos frecuentes cuando se ha extirpado el tumor y se ha usado inmunoterapia de segunda línea.

La respuesta a la pregunta 100 del MIR 2023

El paciente reúne la secuencia típica de la encefalitis anti-NMDA: inicio psiquiátrico con catatonía y, en pocos días, déficit de memoria, discinesias orales y crisis. La RM y el EEG son necesarios, pero orientan o descartan otras causas, y la respuesta a los corticoides no es una prueba diagnóstica; lo que establece el diagnóstico es demostrar los anticuerpos específicos en LCR y suero. La respuesta correcta es la opción 4.