Anticipación genética en distrofia miotónica de Steinert

Qué es la anticipación genética

Se llama anticipación a la tendencia de una enfermedad hereditaria a manifestarse a una edad más temprana y con mayor gravedad en las generaciones sucesivas de una misma familia. Durante décadas se atribuyó a un sesgo de observación, porque es más fácil diagnosticar a un hijo joven y grave que a un abuelo con síntomas leves. Hoy se sabe que en un grupo concreto de enfermedades es un fenómeno real con una base molecular precisa: las mutaciones dinámicas por expansión de repeticiones de nucleótidos.

Mutaciones dinámicas: por qué la enfermedad empeora al transmitirse

En el genoma hay secuencias cortas, de tres nucleótidos, repetidas en tándem. En la población sana, el número de repeticiones se mantiene dentro de un rango estable y se transmite sin cambios. Por encima de cierto umbral, la secuencia se vuelve inestable: durante la meiosis tiende a alargarse, y el alelo que recibe el hijo tiene más repeticiones que el del progenitor.

Como la gravedad y la edad de inicio se relacionan con la longitud de la expansión, cada generación hereda una mutación «peor». A diferencia de una deleción o una mutación puntual, que pasan idénticas de padres a hijos, la mutación dinámica cambia en el propio acto de transmitirse. Se describen tres situaciones:

• Alelo normal: número de repeticiones estable, sin riesgo.
• Premutación o alelo intermedio: el portador suele estar sano o tener una forma leve, pero la repetición puede expandirse en su descendencia.
• Mutación completa: expansión suficiente para producir la enfermedad, tanto más precoz y grave cuanto más larga.

El sexo del progenitor importa

La inestabilidad no es igual en la ovogénesis que en la espermatogénesis, y eso depende de cada enfermedad. En la enfermedad de Huntington y en varias ataxias espinocerebelosas, las grandes expansiones se producen sobre todo por vía paterna, y las formas juveniles suelen heredarse del padre. En la distrofia miotónica tipo 1 ocurre lo contrario: la forma congénita se transmite casi siempre por vía materna. En el síndrome X frágil, el paso de premutación a mutación completa tiene lugar en la meiosis femenina.

Enfermedades por expansión de tripletes

Enfermedad	Triplete y gen	Herencia	Expansión más relevante
Distrofia miotónica tipo 1 (Steinert)	CTG, DMPK (región 3' no traducida)	Autosómica dominante	Materna (forma congénita)
Enfermedad de Huntington	CAG, HTT (región codificante)	Autosómica dominante	Paterna (forma juvenil)
Ataxias espinocerebelosas (SCA1, 2, 3, 7)	CAG, genes distintos según el tipo	Autosómica dominante	Variable, a menudo paterna
Síndrome X frágil	CGG, FMR1 (región 5' no traducida)	Ligada al X	Materna
Ataxia de Friedreich	GAA, FXN (intrón)	Autosómica recesiva	Sin anticipación clínica relevante

Las expansiones de CAG dentro de la región codificante producen proteínas con tractos de poliglutamina que se agregan y son tóxicas para la neurona. Las expansiones en regiones no codificantes actúan por otros mecanismos: silenciamiento del gen, como en el X frágil, o ARN tóxico, como en la distrofia miotónica.

Distrofia miotónica tipo 1: el modelo clásico

Es la distrofia muscular más frecuente en el adulto. La expansión de CTG en el gen DMPK, en el cromosoma 19, se transcribe a un ARN que queda retenido en el núcleo y secuestra proteínas reguladoras del splicing, como MBNL1. Esto altera el procesamiento de muchos ARN mensajeros: el del canal de cloro muscular explica la miotonía, y el del receptor de la insulina, la resistencia a la insulina.

Por eso es una enfermedad multisistémica:

• Muscular: miotonía (dificultad para relajar la mano tras apretar), debilidad de predominio distal y facial, ptosis, atrofia de maseteros y esternocleidomastoideos.
• Cardiaca: trastornos de la conducción y arritmias, que condicionan buena parte de la mortalidad y obligan a vigilar el electrocardiograma.
• Otros órganos: cataratas precoces, calvicie frontal, hipogonadismo, resistencia a la insulina, hipersomnia y afectación cognitiva.

La anticipación se ve con claridad en las familias: un abuelo con cataratas como única manifestación, un hijo con la forma clásica del adulto y un nieto con la forma congénita, que cursa con hipotonía grave, dificultad para la succión e insuficiencia respiratoria al nacer. La distrofia miotónica tipo 2, causada por una repetición de cuatro nucleótidos en el gen CNBP, es más leve, no tiene forma congénita y apenas muestra anticipación.

La respuesta a la pregunta 84 del MIR 2022

La pregunta da el mecanismo en el enunciado: la anticipación se debe a la expansión de trinucleótidos. De las cuatro enfermedades, la única causada por una repetición inestable de tripletes es la distrofia miotónica de Steinert, con su expansión de CTG en DMPK que crece de generación en generación. La respuesta correcta es la opción 4.