Toxicidad hepática del etanol y gluconeogénesis

Cómo metaboliza el hígado el etanol

El etanol apenas se elimina sin transformar: más del 90 % se oxida en el hígado. La vía principal es la alcohol deshidrogenasa (ADH), citosólica, que lo convierte en acetaldehído. Con consumos elevados o crónicos gana peso el sistema microsomal de oxidación del etanol, basado en el citocromo CYP2E1, que es inducible y genera especies reactivas de oxígeno; la catalasa peroxisomal tiene un papel menor. El acetaldehído, muy tóxico, pasa a la mitocondria, donde la aldehído deshidrogenasa (ALDH2) lo oxida a acetato.

Las dos deshidrogenasas usan NAD+ como aceptor de electrones, de modo que cada molécula de etanol oxidada genera dos de NADH. El acetato, por su parte, sale en su mayoría del hígado a la sangre y se activa a acetil-CoA en tejidos periféricos como el músculo, el corazón o el cerebro, que lo oxidan para obtener energía.

El cociente NADH/NAD+: el eje de las alteraciones metabólicas

El hepatocito no puede reoxidar todo ese NADH al ritmo al que se forma, y el cociente NADH/NAD+ citosólico y mitocondrial sube. Las reacciones de oxidorreducción dependientes de este par están cerca del equilibrio, así que el exceso de NADH las desplaza hacia la forma reducida del sustrato. De ese único cambio se derivan casi todas las alteraciones metabólicas agudas del alcohol.

Reacción desplazada	Efecto	Consecuencia clínica
Piruvato → lactato	Falta piruvato; se acumula lactato	Gluconeogénesis bloqueada, acidosis láctica, hiperuricemia
Oxalacetato → malato	Falta oxalacetato	Gluconeogénesis bloqueada; ciclo de Krebs más lento
Dihidroxiacetona fosfato → glicerol-3-fosfato	El glicerol no entra en la gluconeogénesis; sobra glicerol-3-fosfato	Síntesis de triglicéridos y esteatosis
Acetoacetato → β-hidroxibutirato	Predominio de β-hidroxibutirato	Cetoacidosis alcohólica, que las tiras de nitroprusiato infravaloran

El NADH elevado frena además la β-oxidación de los ácidos grasos. Sumado al exceso de glicerol-3-fosfato, explica que la esteatosis sea la lesión hepática más precoz y frecuente del consumo de alcohol.

Hipoglucemia alcohólica

La gluconeogénesis necesita piruvato, oxalacetato y dihidroxiacetona fosfato, justo los intermediarios que el exceso de NADH convierte en lactato, malato y glicerol-3-fosfato. Los precursores habituales (lactato, alanina, glicerol) no consiguen entrar en la vía. Mientras quede glucógeno hepático, la glucogenólisis mantiene la glucemia y la alteración pasa inadvertida; tras un ayuno prolongado, cuando las reservas se han agotado, la glucemia depende por completo de la gluconeogénesis y cae.

Por eso el cuadro típico es el del bebedor desnutrido o que lleva horas sin comer, aunque también puede aparecer tras una ingesta aguda en una persona sana en ayunas o en niños. Puede confundirse con la propia intoxicación etílica. El glucagón es poco eficaz, porque actúa movilizando un glucógeno que ya no existe: el tratamiento es la glucosa intravenosa, acompañada de tiamina en el paciente con consumo crónico para no precipitar una encefalopatía de Wernicke.

Hiperuricemia y acidosis

El lactato y los cuerpos cetónicos compiten con el urato por la secreción en el túbulo proximal y reducen su excreción renal. A ello se suma un aumento de producción: la activación del acetato a acetil-CoA consume ATP, y la degradación del AMP resultante alimenta la síntesis de ácido úrico. El resultado es la hiperuricemia del bebedor y el riesgo de crisis gotosas tras una ingesta copiosa. La acidosis metabólica con anión gap elevado del alcohólico suele ser mixta, láctica y cetósica.

Marcadores bioquímicos del consumo crónico

Ninguno es específico por sí solo, pero combinados orientan bien. La GGT se eleva por inducción enzimática; el volumen corpuscular medio aumenta por efecto tóxico directo sobre la médula y por déficit de folato; la transferrina deficiente en carbohidratos es el más específico de los clásicos. En la hepatopatía alcohólica la AST predomina sobre la ALT, con un cociente AST/ALT habitualmente mayor de 2, porque el alcohol daña la mitocondria, donde abunda la isoenzima mitocondrial de la AST, y la deficiencia de piridoxal fosfato reduce sobre todo la actividad de la ALT.

La respuesta a la pregunta 27 del MIR 2022

La pregunta evalúa la idea central de la toxicidad metabólica del etanol: su oxidación hepática eleva el cociente NADH/NAD+ y desvía los sustratos de la gluconeogénesis hacia sus formas reducidas. Esa es la base de la hipoglucemia alcohólica, y por eso la afirmación correcta es la opción 2.