Enfermedades tauopatías y parkinsonismo

La proteína Tau y por qué enferma

Tau es una proteína asociada a los microtúbulos que se expresa sobre todo en los axones. Su función normal es estabilizar los microtúbulos y, con ellos, el transporte axonal. La codifica el gen MAPT, en el cromosoma 17, y por corte y empalme alternativo del exón 10 se generan dos familias de isoformas: las de tres repeticiones de unión a microtúbulos (3R) y las de cuatro (4R). En el cerebro adulto sano ambas están en proporción similar.

Cuando Tau se hiperfosforila, se despega del microtúbulo, se pliega mal y se agrega en filamentos insolubles dentro de neuronas y, en algunas enfermedades, de células gliales. Esos agregados forman los ovillos neurofibrilares y otras inclusiones características. Las enfermedades definidas por este depósito se llaman tauopatías.

Neurodegeneración clasificada por la proteína que se agrega

La neuropatología actual clasifica las enfermedades neurodegenerativas según la proteína mal plegada que se acumula, más que por su clínica, porque un mismo síndrome puede tener sustratos distintos y una misma proteína puede dar síndromes diferentes.

Proteína	Enfermedades	Lesión característica
Tau 3R + 4R	Enfermedad de Alzheimer, encefalopatía traumática crónica	Ovillos neurofibrilares
Tau 4R	Parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal	Ovillos globosos y astrocitos en penacho (PSP); placas astrocitarias (DCB)
Tau 3R	Enfermedad de Pick	Cuerpos de Pick
Alfa-sinucleína	Enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica	Cuerpos y neuritas de Lewy; inclusiones citoplasmáticas en oligodendrocitos (AMS)
TDP-43	Parte de las degeneraciones lobares frontotemporales, esclerosis lateral amiotrófica	Inclusiones neuronales y gliales de TDP-43

Las tauopatías principales

Enfermedad de Alzheimer

Es una proteinopatía doble: placas extracelulares de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares intraneuronales de Tau hiperfosforilada. El amiloide se deposita antes, pero es la extensión de los ovillos, que avanza de la corteza entorrinal y el hipocampo hacia el neocórtex según los estadios de Braak, la que mejor se correlaciona con la gravedad del deterioro cognitivo. Por eso los biomarcadores combinan ambas proteínas: en el líquido cefalorraquídeo, descenso de beta-amiloide 42 y aumento de Tau total y fosforilada.

Parálisis supranuclear progresiva y degeneración corticobasal

Son tauopatías primarias de isoforma 4R con afectación glial además de neuronal. La PSP se presenta típicamente como un parkinsonismo simétrico y axial, con caídas precoces hacia atrás, parálisis supranuclear de la mirada vertical (sobre todo hacia abajo), escasa respuesta a la levodopa y atrofia del mesencéfalo en la resonancia. La degeneración corticobasal da un cuadro asimétrico, con rigidez, apraxia, mioclonías, trastornos sensitivos corticales y fenómeno de la mano ajena.

Degeneración lobar frontotemporal

Es un grupo heterogéneo desde el punto de vista patológico. Una parte importante son tauopatías: la enfermedad de Pick, con inclusiones de Tau 3R, y las formas hereditarias por mutación de MAPT. Otra parte, de tamaño similar o mayor, se debe a TDP-43, que es el sustrato de las formas por expansión de C9orf72 o mutación de GRN y de la asociación con esclerosis lateral amiotrófica; una minoría depende de FUS. Por eso la demencia frontotemporal se incluye entre las enfermedades relacionadas con Tau aunque no todas lo sean.

Las sinucleinopatías

La alfa-sinucleína es una proteína presináptica que, al agregarse, forma los cuerpos de Lewy, inclusiones eosinófilas intracitoplasmáticas, y las neuritas de Lewy. En la enfermedad de Parkinson se acompañan de pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta, que explica el parkinsonismo asimétrico con buena respuesta a la levodopa. La patología de Lewy no se limita a la sustancia negra: afecta también a núcleos del tronco, bulbo olfatorio y sistema nervioso autónomo, lo que justifica síntomas premotores como la hiposmia, el estreñimiento o el trastorno de conducta del sueño REM.

En la demencia con cuerpos de Lewy el depósito es cortical precoz, con fluctuaciones cognitivas, alucinaciones visuales y sensibilidad grave a los neurolépticos. En la atrofia multisistémica la alfa-sinucleína se acumula sobre todo en los oligodendrocitos y la clínica combina disautonomía con un síndrome parkinsoniano o cerebeloso.

En el Parkinson, sobre todo en edades avanzadas y cuando aparece demencia, puede coexistir patología Tau o amiloide como comorbilidad, pero no es la lesión que define la enfermedad.

La respuesta a la pregunta 101 del MIR 2022

La pregunta pide la excepción entre enfermedades relacionadas con Tau. El Alzheimer, la parálisis supranuclear progresiva y buena parte de las demencias frontotemporales son tauopatías. La enfermedad de Parkinson, en cambio, es una sinucleinopatía definida por los cuerpos de Lewy de alfa-sinucleína: la respuesta correcta es la opción 3.