Actividad intrínseca y eficacia máxima analgésica

Afinidad, actividad intrínseca, potencia y eficacia

La farmacodinamia describe la acción de un fármaco sobre su diana con cuatro conceptos que se confunden con facilidad y que no son intercambiables. Dos son propiedades de la interacción entre el fármaco y el receptor; los otros dos son lo que se observa en la curva dosis-respuesta.

• Afinidad: la tendencia del fármaco a unirse al receptor. Se expresa por la constante de disociación: cuanto menor es, más afinidad y menos concentración hace falta para ocupar los receptores.
• Actividad intrínseca: la capacidad del fármaco, una vez unido, de activar el receptor y desencadenar respuesta. En la notación clásica de Ariëns va de 0 (antagonista) a 1 (agonista completo).
• Potencia: la dosis o concentración necesaria para producir un efecto determinado. Se mide por la DE50, la dosis que produce el 50 % del efecto máximo.
• Eficacia máxima (Emax): el mayor efecto que el fármaco puede producir, por mucho que se aumente la dosis.

Para que haya efecto hacen falta las dos propiedades: la afinidad lleva el fármaco al receptor y la actividad intrínseca determina qué hace allí.

La curva dosis-respuesta: dónde se lee cada parámetro

En la representación semilogarítmica, la curva dosis-respuesta es una sigmoide. Su posición en el eje horizontal refleja la potencia: un fármaco más potente tiene la curva desplazada a la izquierda. Su altura, la meseta, refleja la eficacia máxima, y esa altura la fija la actividad intrínseca.

Las dos dimensiones son independientes. Un fármaco puede ser muy potente y poco eficaz, o poco potente y plenamente eficaz. El fentanilo y la morfina son agonistas completos del receptor opioide μ y alcanzan la misma analgesia máxima; el fentanilo la consigue con una dosis mucho menor porque es más potente. En clínica, la potencia importa poco mientras la dosis sea administrable; lo que decide si un fármaco puede controlar un dolor intenso es su eficacia.

Parámetro	Qué mide	De qué depende	Dónde se ve
Afinidad	Fuerza de unión al receptor	Interacción fármaco-receptor	Constante de disociación
Actividad intrínseca	Capacidad de activar el receptor	Interacción fármaco-receptor	Altura de la curva
Potencia	Dosis necesaria para un efecto	Afinidad, actividad intrínseca y factores farmacocinéticos	Posición de la curva (DE50)
Eficacia máxima	Techo de respuesta	Actividad intrínseca	Meseta de la curva (Emax)
Índice terapéutico	Margen de seguridad	Relación entre dosis tóxica y eficaz	Distancia entre curvas de efecto y toxicidad

Agonistas completos, parciales y antagonistas

Según su actividad intrínseca, los ligandos de un receptor se ordenan en un espectro:

• Agonista completo: actividad intrínseca máxima; puede producir la respuesta máxima del sistema.
• Agonista parcial: actividad intrínseca intermedia; aunque ocupe todos los receptores, su efecto tiene un techo inferior al del agonista completo. En presencia de este, compite por el receptor y reduce su efecto, por lo que se comporta como antagonista parcial.
• Antagonista: tiene afinidad pero actividad intrínseca nula; ocupa el receptor e impide la acción del agonista.
• Agonista inverso: en receptores con actividad constitutiva, reduce la actividad basal por debajo de la que hay en reposo.

Un matiz: la respuesta máxima observada depende también del tejido. Donde hay mucha reserva de receptores, un agonista parcial puede acercarse a la respuesta máxima; donde hay pocos, incluso un agonista eficaz puede quedarse corto. La actividad intrínseca es la propiedad del fármaco que explica su techo en un mismo sistema.

Aplicación a los analgésicos opioides

Los opioides son el ejemplo clínico más claro. Morfina, oxicodona, fentanilo o metadona son agonistas completos del receptor μ: aumentar la dosis aumenta la analgesia, y su límite lo marcan los efectos adversos, no un techo farmacológico.

La buprenorfina es agonista parcial μ, con afinidad muy alta y disociación lenta. Esto tiene tres consecuencias prácticas: su efecto, incluida la depresión respiratoria, tiende a alcanzar un techo; administrada a un paciente dependiente de un agonista completo puede desplazarlo y precipitar un síndrome de abstinencia; y su efecto se revierte con dificultad con naloxona, que suele requerir dosis más altas. La naloxona, por su parte, es antagonista puro: gran afinidad por el receptor μ y ninguna actividad intrínseca.

El índice terapéutico, cociente entre la dosis tóxica y la eficaz, informa del margen de seguridad. Es un parámetro distinto: un analgésico puede ser muy seguro y tener poca eficacia máxima, o muy eficaz con un margen estrecho.

La respuesta a la pregunta 55 del MIR 2021

La pregunta pide el parámetro que determina la eficacia máxima, es decir, el techo de respuesta, no la dosis necesaria para alcanzarla. Ese techo lo fija la capacidad del fármaco de activar el receptor una vez unido, la actividad intrínseca: la opción 2. Es lo que separa a un agonista completo como la morfina de un agonista parcial como la buprenorfina, mientras que la potencia y la afinidad solo condicionan cuánta dosis hace falta.